抑制KDM5C通过上调BDNF表达改善阿尔茨海默病症状的机制研究

为探索阿尔茨海默病（AD）中表观遗传调控机制，研究人员聚焦组蛋白去甲基化酶KDM5C，发现其在AD小鼠海马区随病程进展显著升高。通过基因敲降实验证实，抑制KDM5C可上调脑源性神经营养因子（BDNF）表达，减少Aβ斑块沉积并改善突触可塑性（LTP），为AD治疗提供了新靶点。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，其发病机制至今未明。尽管β淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化被公认为两大病理特征，但针对Aβ的临床治疗屡屡受挫，暗示更深层的分子机制尚未被揭示。近年研究发现，表观遗传修饰尤其是组蛋白甲基化异常与多种认知障碍相关，其中X连锁智力障碍相关基因编码的组蛋白去甲基化酶KDM5C（特异性作用于H3K4me2/3）在神经发育中起关键作用，但其在AD中的角色仍是空白。

江苏医药学院的研究团队通过3×Tg-AD小鼠模型，首次发现KDM5C在海马区CA1和DG区域随AD进展显著升高，而抑制KDM5C可显著改善小鼠水迷宫、Y迷宫等认知测试表现。机制上，KDM5C通过结合Bdnf基因启动子区的RE-1抑制性基序，降低邻近H3K4me3水平从而阻遏转录；突变RE-1基序则能逆转这一效应。该研究发表于《Neurochemistry International》，揭示了KDM5C-BDNF轴在AD病理中的核心作用。

关键技术包括：3×Tg-AD小鼠行为学分析（水迷宫、Y迷宫、新物体识别）、免疫组化检测海马区KDM5C表达、电生理记录长时程增强（LTP）、染色质免疫共沉淀（ChIP）分析H3K4me3修饰水平，以及原代神经元培养结合Aβ毒性实验。

研究结果

1. KDM5C在AD发展中上调而BDNF下调
   9月龄AD小鼠海马区KDM5C表达较3月龄显著增加，且与BDNF水平呈负相关，提示KDM5C可能通过表观遗传沉默BDNF。

2. 抑制KDM5C改善病理与认知功能
   KDM5C敲降后，AD小鼠Aβ斑块减少40%，突触蛋白（如PSD95）表达恢复，LTP幅度提升1.8倍，认知缺陷显著缓解。

3. KDM5C通过RE-1基序调控Bdnf转录
   ChIP实验显示KDM5C特异性结合Bdnf启动子区RE-1基序，使局部H3K4me3水平降低67%；突变RE-1后BDNF表达不受KDM5C抑制。

讨论与意义
该研究首次将KDM5C异常与AD病理直接关联，阐明其通过动态调控H3K4me3修饰抑制BDNF表达的分子机制。女性AD高发病率可能与KDM5C的X染色体逃逸现象相关。靶向KDM5C-RE-1-BDNF通路为开发新型表观遗传药物提供了理论依据，突破传统Aβ靶向治疗的局限。作者团队强调，未来需进一步探索KDM5C抑制剂的血脑屏障穿透性及性别特异性疗效差异。