亨廷顿病zQ175DN小鼠模型中突触密度变化的[18 F]SynVesT-1 PET评估

本研究通过[18 F]SynVesT-1正电子发射断层扫描(PET)技术，系统评估了亨廷顿病(HD)模型zQ175DN小鼠在不同年龄阶段(3-16月龄)的突触小泡蛋白2A(SV2A)表达变化。研究发现16月龄小鼠的运动皮层、海马和丘脑出现显著SV2A降低(降幅7.5-9.1%)，而年轻小鼠未见异常。该研究为HD突触病理机制提供了重要影像学证据，并揭示了动物模型与人类疾病的差异。

　　

亨廷顿病(HD)作为一种致命的神经退行性疾病，其核心病理特征包括运动障碍、认知衰退和精神症状。尽管已知该病由CAG重复序列异常扩展引起，但突触功能障碍在疾病进程中的作用机制仍不明确。突触小泡蛋白2A(SV2A)作为突触密度的可靠标志物，近年来通过正电子发射断层扫描(PET)技术实现了活体定量检测，为研究神经退行性疾病的突触病理提供了新视角。

比利时安特卫普大学的研究团队在《NeuroImage: Clinical》发表论文，采用新型SV2A放射性配体[¹⁸
F]SynVesT-1，对zQ175DN HD模型小鼠开展了多时间点(3、6、10、16月龄)的纵向和横断面研究。研究通过动态PET扫描获取分布容积(V_T(IDIF)
)，并结合[³
H]SynVesT-1/[³
H]UCB-J放射自显影及SV2A免疫荧光染色进行验证。

主要技术方法
研究使用zQ175DN小鼠(含202±6 CAG重复)和野生型对照，通过动态μPET/CT采集60分钟影像数据，采用Logan图形分析计算V_T(IDIF)
。体外实验包括脑组织切片放射自显影(1 nM [³
H]配体孵育)和SV2A免疫荧光染色(兔抗小鼠抗体1:400)，图像通过Fiji软件定量分析。

研究结果

成年小鼠性别差异分析
3月龄和6月龄zQ175DN小鼠的V_T(IDIF)
值在纹状体(STR)、运动皮层(MC)等脑区均未显示性别差异(p>0.05)，支持后续研究中合并性别数据。

年龄对突触密度的影响
3月龄至6月龄期间，MC和海马(HIP)的V_T(IDIF)
显著增加(MC: p=0.002; HIP: p=0.015)，可能反映抑制性突触的持续发育。而纹状体、丘脑(THAL)和小脑(CB)未见明显变化。

基因型相关突触改变
16月龄 heterozygous (HET)小鼠在MC(-9.1%, p=0.038)、HIP(-7.5%, p=0.036)和THAL(-8.9%, p=0.016)出现显著SV2A降低，但10月龄及更年轻小鼠未见差异。体外实验未能复现PET结果，可能与检测灵敏度局限有关。

讨论与意义
该研究首次系统描绘了zQ175DN模型中SV2A的年龄依赖性变化模式。16月龄出现的区域性SV2A降低(7.5-9.1%)虽具有统计学意义，但幅度远小于人类HD患者的病理改变。值得注意的是，麻醉暴露频率(isoflurane)和饲养条件(单笼饲养)可能通过影响突触可塑性而干扰结果解读，这提示动物实验标准化的重要性。

在转化医学层面，研究强调啮齿类模型与人类HD存在显著差异：小鼠缺乏明显的神经元丢失，而人类患者纹状体突触损失与体积萎缩显著相关。这种差异可能源于物种特异的突触调控机制，或提示SV2A在疾病不同阶段具有动态变化特征。研究团队建议谨慎解读小鼠SV2A数据对临床的指导意义，并为正在开展的[¹⁸
F]SynVesT-1人类HD临床试验(NCT05360082)提供了重要 preclinical 参考。

该工作的创新性在于：1) 验证了[¹⁸
F]SynVesT-1检测细微突触变化的敏感性；2) 揭示了环境因素对突触测量的潜在影响；3) 为优化神经退行性疾病动物模型的实验设计提供了实证依据。这些发现不仅推进了对HD突触病理的认识，也为其他tau蛋白病和突触病的机制研究提供了方法学借鉴。