综述：阿尔茨海默病临床应用的血液生物标志物：一篇叙述性综述

这篇综述系统梳理了阿尔茨海默病（AD）血液生物标志物的研究进展，重点探讨了β淀粉样蛋白（Aβ42 /Aβ40 ）、磷酸化tau蛋白（p-tau181/217/231）、神经丝轻链（NfL）和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）等核心标志物的临床潜力，并分析了单分子阵列（Simoa）等超敏检测技术的应用前景。文章强调多标志物联用可提升诊断准确性，同时指出标准化操作和大规模队列研究是未来突破方向。

　　

引言

痴呆症以两项及以上认知能力下降为特征，全球患者超5000万，其中50%-75%由阿尔茨海默病（AD）引起。AD的神经病理学标志包括淀粉样斑块、神经原纤维缠结和突触损伤，目前诊断主要依赖脑脊液（CSF）分析和正电子发射断层扫描（PET），但其侵入性和高成本限制了临床应用。血液检测因其无创、经济的特点成为研究热点。

诊断标准的演进

1984年NINCDS-ADRDA标准首次将AD分为可能、可疑和确诊三类。2018年NIA-AA提出的ATN（Aβ/tau/神经退行性变）分类系统，通过生物标志物三维度划分病理进程。2024年阿尔茨海默协会工作组进一步细化标志物分组，新增AD特异性病理（ADNPC）和非特异性标志物（如GFAP、NfL）类别，并整合生物学与临床分期方案。

检测技术突破

传统ELISA技术因灵敏度不足难以检测血液中低浓度AD标志物。单分子阵列（Simoa）通过飞升级反应腔将检测限降至fg/mL级别，可精准量化血浆Aβ₄₂
和p-tau。超导量子干涉仪（SQUID）免疫磁还原技术利用磁性纳米颗粒捕获抗原，实现无洗涤步骤的高通量检测。质谱技术作为金标准，其衍生的免疫沉淀-质谱联用法对Aβ₄₂
/Aβ₄₀
的预测准确率高达90%，媲美PET成像。

核心生物标志物

淀粉样蛋白：血浆Aβ₄₂
/Aβ₄₀
比值降低与脑淀粉样沉积显著相关，结合APOE基因型可提前8年预测AD风险。日本-澳大利亚联合研究开发的复合标志物（APP_669-711
/Aβ₄₂

• Aβ₄₀
  /Aβ₄₂
  ）诊断AUC达0.95。

tau蛋白：p-tau217在区分AD与其他神经退行性疾病中表现最优（AUC=0.96），其与海马体积、APOE基因型的组合模型可使MCI转AD的预测准确率提升至89%。p-tau231在Aβ沉积前即升高，对Braak I-II期tau病理具有独特识别力。

外泌体：神经元源性外泌体（NDE）中Aβ₄₂
和p-tau181在临床前期即异常升高，而突触蛋白（如SNAP25）的减少可提前5-7年预警AD。星形胶质细胞外泌体（ADE）中补体蛋白（C1q、C3d）的升高与神经损伤直接相关。

GFAP与NfL：GFAP在症状出现前9-17年即显著上升，优于p-tau181和NfL的早期预警能力。NfL虽特异性不足，但其浓度变化可动态反映神经轴突损伤程度，中国队列研究显示其与皮质厚度变化密切相关。

挑战与展望

血液标志物面临血脑屏障渗透率低、外周干扰（如血小板源性Aβ）等瓶颈。未来需聚焦脑特异性修饰蛋白（如N64糖基化簇集素）的开发，并通过多中心研究建立种族特异性阈值。人工智能辅助的多组学分析、外泌体靶向递药系统等创新方向，或将推动AD诊疗进入精准医学新时代。