COX-2持续上调在L-DOPA诱导的异动症中的作用及塞来昔布抑制无效性的机制研究

本研究针对帕金森病治疗中L-DOPA诱导的异动症(LID)这一临床难题，通过建立偏侧帕金森病小鼠模型，系统探究了环氧合酶-2(COX-2)在LID发生发展中的动态表达规律及其与异常不自主运动(AIMs)、FosB/ΔFosB的关联，并评估了COX-2抑制剂塞来昔布和吲哚美辛的治疗潜力。研究发现COX-2上调与LID严重程度正相关但不受抑制剂影响，提示其可能通过非经典PGE2 途径参与LID持续机制，为神经炎症与运动并发症关系提供了新见解。

　　

帕金森病(PD)患者长期接受左旋多巴(L-DOPA)治疗时，约半数会出现令人困扰的异动症(LID)，表现为难以控制的舞蹈样动作。这种运动并发症严重影响患者生活质量，而现有治疗手段如金刚烷胺类药物效果有限。近年研究发现神经炎症可能是LID的关键推手，其中环氧合酶-2(COX-2)作为促炎酶在PD患者脑部异常活跃，但其在LID中的具体角色仍是未解之谜。

为揭开这一谜团，圣保罗大学的研究团队在《Neuropharmacology》发表了一项突破性研究。他们采用经典的6-羟基多巴胺(6-OHDA)偏侧帕金森病小鼠模型，通过21天L-DOPA给药建立LID模型，运用行为学评分、免疫组织化学、蛋白质印迹等技术，系统追踪了COX-2表达动态及其与异常不自主运动(AIMs)的关联，并测试了两种COX抑制剂（选择性COX-2抑制剂塞来昔布和非选择性抑制剂吲哚美辛）的治疗效果。

慢性L-DOPA治疗诱导偏侧帕金insonian小鼠LID的时间依赖性发展
研究发现L-DOPA治疗7天后，小鼠开始出现进行性加重的AIMs，14-21天达到平台期。免疫分析显示，COX-2表达从第7天开始上调，与AIMs严重程度同步增长，且主要分布在酪氨酸羟化酶(TH)阴性（即多巴胺能神经元缺失）的纹状体区域。值得注意的是，COX-2与神经可塑性标志物FosB/ΔFosB的表达呈现显著正相关，提示二者可能共同参与LID的神经重塑过程。

COX-2抑制未能缓解LID症状
令人意外的是，无论是预防性（与L-DOPA联用21天）还是治疗性（LID形成后给药5天）使用塞来昔布，均未能降低AIMs评分或减少COX-2/FosB/ΔFosB表达。虽然塞来昔布成功将下游产物PGE₂
降至基线水平，证明其药效学作用，但这一抗炎效果并未转化为临床症状改善。非选择性COX抑制剂吲哚美辛同样无效，暗示COX-2的酶活性可能并非驱动LID的核心因素。

讨论与启示
这项研究首次揭示了COX-2在LID中的双重特性：其表达上调与疾病进展密切相关，但经典炎症通路抑制却无法逆转症状。这提示COX-2可能通过非PGE₂
依赖的新机制（如直接影响突触可塑性）参与LID持续过程。研究为理解神经炎症与运动并发症的关系提供了新视角，强调需要开发针对特定神经重塑通路的治疗策略，而非简单抑制炎症酶活性。

该发现具有重要临床意义：一方面解释了传统抗炎药治疗LID效果不佳的原因，另一方面为寻找新的生物标志物和治疗靶点指明方向。未来研究可深入探索COX-2在突触重塑中的非经典功能，或开发同时靶向炎症和可塑性的多靶点药物。圣保罗大学团队的工作为破解LID这一临床难题提供了关键科学依据，相关成果有望推动PD个体化治疗的发展。