TRPV2通道调控大鼠黑质纹状体多巴胺能通路：帕金森病治疗新靶点的发现

本研究揭示了TRPV2通道在中脑多巴胺能神经元中的表达模式及其功能意义。研究人员通过免疫荧光、PCR和行为学实验证实，TRPV2在黑质致密部(SNDA )神经元中高度富集，其激动剂probenecid可激活SNDA 神经元并增强纹状体多巴胺释放，而拮抗剂SET2能阻断该效应。该发现为帕金森病的治疗提供了新靶点。

　　

研究背景
多巴胺(DA)能神经元在运动控制和奖赏行为中扮演核心角色。中脑腹侧被盖区(VTA^DA
)和黑质致密部(SN^DA
)分别通过中脑边缘通路和黑质纹状体通路调控不同生理功能。尽管已知TRPV1/3/4钙离子通道参与DA神经元调控，但TRPV2的功能一直是个谜。尤其值得注意的是，帕金森病的核心病理特征——黑质纹状体DA能神经元退化——至今缺乏有效的靶向治疗策略。

研究机构与方法
中国科学院的研究团队通过以下关键技术展开研究：(1)免疫荧光标记TRPV2在中脑的表达；(2)逆行追踪技术确认SN^DA
神经元投射关系；(3)脑区特异性微注射TRPV2激动剂probenecid和拮抗剂SET2；(4)高效液相色谱检测纹状体DA水平；(5)6-OHDA诱导的帕金森病模型验证治疗潜力。

研究结果

1. TRPV2在中脑的表达模式
   PCR和免疫荧光显示TRPV2在SNc和VTA神经元中共表达，其中SN^DA
   神经元TRPV2富集度显著高于VTA^DA
   神经元。酪氨酸羟化酶(TH)与TRPV2共定位证实其在DA能神经元的功能相关性。

2. TRPV2对运动行为的调控
   SNc内注射probenecid显著增强大鼠运动活性，该效应可被SET2或纹状体D₂
   受体拮抗剂舒必利阻断，证实TRPV2-DA通路级联反应。

3. 钙信号与TH活性的关联
   离体实验显示probenecid提升SNc神经元内钙离子([Ca²⁺
   ]_i
   )水平和TH免疫反应性，SET2预处理可逆转该现象，揭示TRPV2通过钙信号调控DA合成。

4. 帕金森病模型中的应用
   在6-OHDA损伤模型中，SNc注射probenecid能提升残存DA神经元功能，使纹状体DA水平回升45%，为神经退行性疾病提供潜在干预策略。

结论与意义
该研究首次阐明TRPV2是黑质纹状体DA能通路的关键调节因子：

1. 发现SN^DA
   神经元高表达TRPV2的解剖学特征
2. 揭示TRPV2激动剂通过钙信号-TH通路增强DA释放的分子机制
3. 在神经退行性病变中证实TRPV2激活可部分恢复DA能功能
   发表于《Neuropharmacology》的这项工作不仅拓展了对DA系统调控的认知，更为帕金森病的靶向治疗提供了新思路。特别是TRPV2激动剂probenecid作为已上市药物（用于痛风治疗），其临床转化潜力值得期待。