综述：GDNF/GFRA1/RET与PI3K/AKT/ERK信号通路互作的神经保护分子机制：神经系统疾病的治疗策略

这篇综述深入探讨了胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）及其共受体（GFRA1）与受体酪氨酸激酶（RET）通过PI3K/AKT和ERK1/2信号通路互作在神经保护中的核心作用，揭示了其在帕金森病（PD）、阿尔茨海默病（AD）等神经退行性疾病中的治疗潜力，并展望了基因疗法和小分子RET激动剂等新兴策略的临床应用前景。

　　

Abstract

神经退行性疾病以进行性神经元变性为特征，损害记忆和运动协调等认知功能。胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）及其共受体GFRA1与受体酪氨酸激酶（RET）构成的信号系统，通过激活PI3K/AKT和ERK1/2通路发挥神经保护作用。GSK3β的过度活化会加剧tau蛋白病理和神经元凋亡，而GDNF-RET信号可通过AKT介导的GSK3β抑制拮抗这一过程。实验证据表明，RET激动剂和GSK3β抑制剂在动物模型中展现出改善神经元存活的潜力，为AD、PD等疾病的治疗提供了新方向。

Introduction

神经系统疾病如PD、AD、ALS等与GDNF信号缺陷密切相关。GDNF通过结合GFRA1激活RET受体，触发下游PI3K/AKT和RAS/RAF/MEK/ERK级联反应，调控神经元存活与突触可塑性。值得注意的是，RET-Y1062磷酸化位点作为关键枢纽，可同时招募PI3K和GRB2适配蛋白，分别激活AKT和ERK1/2通路。GSK3β作为AKT下游靶点，其异常活化会导致tau过度磷酸化和线粒体功能障碍，在AD发病中起核心作用。

GDNF-GFRA1-RET信号轴

GDNF家族配体（GFLs）与GFRα共受体形成U型复合物，诱导RET二聚化及酪氨酸残基（如Y687、Y905、Y1062）自磷酸化。结构研究表明，GDNF-GFRα1复合物呈十聚体构象，通过RET非依赖的LiCAM机制参与突触粘附。在PD模型中，GDNF通过RET⁵¹
亚型增强多巴胺能神经元存活，而小分子BT13等RET激动剂可模拟该效应。值得注意的是，GFRα1在发育期广泛表达，成年后局限于特定脑区，这种时空特异性提示其在神经可塑性中的动态调控作用。

PI3K/AKT/GSK3β通路互作

RET激活后，PI3K催化PIP₂
转化为PIP₃
，促使PDK1和mTORC2对AKT Thr³⁰⁸
和Ser⁴⁷³
的双位点磷酸化。活化的AKT通过磷酸化BAD、Caspase-9等凋亡蛋白，并抑制GSK3β活性（Ser⁹
位点磷酸化），从而维持神经元稳态。转基因AD模型显示，RET表达降低伴随GSK3β过度活化，导致tau病理和突触损伤。临床前研究证实，GSK3β抑制剂Tideglusib可减轻tau蛋白聚集，而AKT3亚型特异性调控树突发育，提示亚型选择性调控的治疗价值。

ERK1/2与神经可塑性

GDNF-RET通过GRB2/SOS激活RAS-RAF-MEK-ERK级联，调控c-Fos、Elk-1等转录因子。ERK1/2的TEY基序双磷酸化对神经元分化至关重要，但在癫痫等疾病中异常激活会加剧兴奋性毒性。与AKT通路协同，ERK1/2通过调控Cyclin D1和Bcl-2影响细胞周期和存活，这种交叉对话在视网膜变性模型中显示出协同神经保护效应。

治疗策略与挑战

AAV介导的GDNF基因疗法在PD临床试验中取得阶段性成果，但血脑屏障穿透和长期表达控制仍是瓶颈。第二代RET激动剂如BT13通过靶向RET胞外域变构位点，可避免持续激活导致的肿瘤风险。联合策略如GSK3β抑制剂LY2090314与AKT激活剂的组合，在AD动物模型中显著减少淀粉样斑块。未来需开发时空特异性递送系统，并探索RET亚型（RET9/RET51）的选择性调控，以平衡疗效与安全性。

Conclusion

GDNF/GFRA1/RET信号网络通过多通路整合调控神经存活，其靶向干预为神经退行性疾病提供了模块化治疗框架。从基础研究到临床转化的瓶颈突破，仍需在递送技术、通路精准调控和生物标志物开发等领域持续创新。