人参皂苷Rg1通过靶向FGR原癌基因调控自噬改善阿尔茨海默病

阿尔茨海默病（AD）的病理机制与自噬功能障碍密切相关，但现有治疗手段效果有限。西安交通大学医学部团队发现人参皂苷Rg1通过靶向FGR原癌基因（FGR）调控自噬通路，显著改善Aβ1–42 诱导的AD模型小鼠认知功能，并揭示FGR-SIRT1-BACE1/LC3II/I轴的关键作用。该研究为AD治疗提供了新靶点和天然药物研发依据。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为全球最常见的神经退行性疾病，其核心病理特征——β-淀粉样蛋白（Aβ）沉积和tau蛋白过度磷酸化，至今仍是医学界亟待攻克的难题。随着全球老龄化加剧，AD患者数量预计将在2050年突破1.5亿，但现有药物仅能缓解症状，无法阻止疾病进展。更棘手的是，自噬（autophagy）这一细胞"清道夫"系统在AD中呈现矛盾作用：既能降解Aβ，其囊泡却又促进Aβ生成。这种自噬紊乱的分子机制尚未阐明，而传统中药人参的活性成分——人参皂苷Rg1虽显示出神经保护潜力，其具体靶点却长期成谜。

西安交通大学医学部团队在《Neuropeptides》发表的研究中，首次揭示FGR原癌基因（FGR）是Rg1对抗AD的关键靶点。研究人员通过生物信息学分析GSE245658数据集，结合体内外实验证实：在Aβ_1–42
诱导的AD模型小鼠海马区，FGR表达异常升高；而口服40 mg/kg Rg1不仅能下调FGR，还可显著改善小鼠空间记忆。研究团队创新性采用慢病毒载体技术，通过海马区注射实现FGR的过表达或敲低（shRNA），发现FGR过表达会抵消Rg1的治疗效果，而FGR敲低则能模拟Rg1作用，减少神经元凋亡并降低Aβ沉积。在HT22细胞模型中，FGR siRNA转染同样增强了细胞对Aβ_1–42
毒性的抵抗。机制研究表明，FGR通过结合去乙酰化酶SIRT1抑制其活性，进而影响自噬标志物LC3II/I转换和p62降解，最终导致BACE1（β-分泌酶）介导的Aβ生成增加。

主要技术方法
研究采用Aβ_1–42
侧脑室注射构建AD小鼠模型，通过Morris水迷宫评估认知功能；使用慢病毒载体（1×10⁷
TU）进行海马区FGR基因操作；Western blot检测FGR、SIRT1、BACE1等蛋白表达；TUNEL染色分析神经元凋亡；生物信息学分析GEO数据库筛选差异基因。

Ginsenoside Rg1 appears to treat AD by targeting FGR-associated autophagy disorders
通过分析5×FAD转基因小鼠海马组织转录组数据，发现892个差异表达基因（DEGs），其中FGR在KEGG自噬通路中显著富集。Rg1处理可逆转AD小鼠海马区FGR过表达，使BACE1和LC3II/I蛋白水平下降，同时提升p62和SIRT1表达。

Discussion
该研究首次阐明FGR在AD自噬紊乱中的核心地位，揭示Rg1通过"FGR-SIRT1-自噬"轴发挥神经保护作用。相较于现有乙酰胆碱酯酶抑制剂，靶向FGR的策略能同时干预Aβ生成和清除两个环节，为开发多靶点AD药物提供新思路。

Conclusion
研究证实Rg1通过靶向抑制FGR表达，恢复神经元自噬稳态，从而改善AD病理进程。这一发现不仅解析了中药活性成分的分子机制，更为AD治疗提供了可药物化的新靶点FGR。未来研究可进一步探索FGR抑制剂与现有疗法的协同效应。