综述：具有多重功效的生物活性肽在阿尔茨海默病中的定制与设计

这篇综述系统探讨了生物活性肽（BPs）作为天然、安全且经济高效的多功能分子，在阿尔茨海默病（AD）治疗中的潜力。文章重点分析了BPs的抗氧化、抗炎及穿透血脑屏障（BBB）等特性，强调其通过靶向Aβ斑块和tau蛋白缠结等病理特征，为AD治疗提供创新策略。综述还梳理了BPs从膳食蛋白（如昆虫、海洋生物）中分离的流程，并展望了其临床转化前景。

　　

Abstract

在老龄化加剧的背景下，神经退行性疾病（NDs）发病率激增，开发创新疗法迫在眉睫。生物活性肽（BPs）因其穿透性强、毒性低、清除快等优势，以及抗氧化和抗炎特性，成为对抗AD等NDs的潜力分子。BPs可从动植物、海洋生物及食用昆虫中提取，需通过酶解释放和合成流程激活其活性。尽管计算机（in silico）预测能初步筛选BPs，仍需结合体外（in vitro）和体内（in vivo）实验验证其功效。血脑屏障（BBB）的通透性是BPs发挥神经保护作用的关键限制因素。

Introduction

BPs作为短链氨基酸（2-20个，分子量<10 kDa），通过调节生理功能展现多效性，如抗肿瘤、降压及免疫调节等。AD作为最常见NDs，以Aβ斑块和tau蛋白缠结为特征，现有药物（如乙酰胆碱酯酶抑制剂）仅缓解症状且副作用显著。BPs的天然来源和低毒性为AD治疗提供了新思路。

Alzheimer's disease pathophysiology

AD分为早发型（<65岁，占5%）和晚发型，均伴随神经元丢失和认知衰退。病理机制涉及Aβ_1-42
聚集、tau蛋白过度磷酸化及神经炎症，导致突触功能障碍和细胞死亡。

Bioactive peptides enduring sources

BPs主要来源于三类：

1. 动物蛋白：乳制品（如β-乳球蛋白）和蛋类中的肽段具有抗炎活性；
2. 植物蛋白：大豆和小麦肽通过清除自由基减轻氧化应激；
3. 新兴来源：昆虫蛋白（如蟋蟀水解物）富含支链氨基酸，可抑制Aβ纤维形成。

Bioactive peptides isolation-flow

BPs开发需经四步：

1. 释放：酶解或发酵裂解母体蛋白；
2. 纯化：色谱技术分离目标肽段；
3. 鉴定：质谱分析序列结构；
4. 验证：通过SH-SY5Y细胞模型或转基因AD小鼠评估神经保护效应。

Bioactive peptides superpower properties

BPs的核心机制包括：

• 抗氧化：中和活性氧（ROS），保护神经元膜脂质；
• 抗炎：抑制NF-κB通路，减少IL-6等促炎因子释放；
• 靶向病理蛋白：如海洋肽E₃
  可阻断Aβ_1-42
  寡聚化。

Bioactivity peptides roaming to the brain

BBB的紧密连接限制大分子通过，但修饰后的BPs（如脂质体包裹）可借助转运体（如GLUT1）进入脑实质。病理状态下BBB通透性增加，可能提升BPs的递送效率。

Conclusions and future directions

昆虫源BPs和计算机辅助设计是未来研究热点，需优化递送系统并开展临床前安全性评估。BPs的多靶点特性为AD的个性化治疗开辟了新途径。