血管紧张素II通过AT1R-PKC-ERK信号通路增强大鼠背根神经节神经元ASIC电流的机制研究

本研究针对血管紧张素II（Ang II）在疼痛调控中的机制不明问题，揭示了其通过AT1R-PKC-ERK信号通路增强背根神经节（DRG）神经元酸敏感离子通道（ASICs）电流的作用。实验证实Ang II可浓度依赖性增强ASIC3介导的酸诱发电流和动作电位，并通过局部注射验证其加剧酸诱导的痛觉行为。该研究为组织酸化相关疼痛的靶向治疗提供了新思路。

　　

组织酸化是炎症、缺血等病理状态的共同特征，而酸敏感离子通道（ASICs）作为重要的质子传感器，在疼痛信号传递中发挥关键作用。与此同时，血管紧张素II（Ang II）作为肾素-血管紧张素系统的核心效应分子，其受体AT1R和AT2R在背根神经节（DRG）痛觉神经元中的表达提示其可能参与疼痛调控。然而，Ang II如何影响外周感觉神经元的离子通道功能，特别是与组织酸化密切相关的ASICs，仍是未解之谜。

湖北科技大学的研究团队在《Neuropharmacology》发表的研究中，通过电生理记录、药理学干预和行为学实验，系统探究了Ang II对DRG神经元ASICs功能的调控机制。研究采用急性分离的大鼠DRG神经元，结合全细胞膜片钳技术记录ASIC电流，通过特异性抑制剂阻断不同信号通路，并建立足底酸注射诱导的疼痛模型验证功能相关性。

Ang II增强大鼠DRG神经元的ASIC电流
研究发现pH 6.0刺激可在85.7%的DRG神经元中诱发三种ASIC电流类型：快失活型（8.3%）、持续型（29.2%）和快瞬变伴随持续型（62.5%）。10分钟Ang II处理显著增强ASIC电流幅度，且呈现浓度依赖性。这种增强作用不改变ASICs对酸的敏感性，但提高其最大响应能力。

AT1R-PKC-ERK信号通路介导调控
药理学实验显示，AT1R拮抗剂氯沙坦可完全阻断Ang II的增强效应，而AT2R拮抗剂EMA300无此作用。进一步研究发现，PKC抑制剂GF109203x和ERK抑制剂U0126能取消Ang II的作用，但p38和JNK抑制剂无效，表明AT1R下游的PKC和ERK特异性参与该过程。

功能相关性验证
在行为学层面，足底注射Ang II通过局部AT1R加剧酸诱发的缩足反应。电生理数据证实，Ang II预处理使DRG神经元对酸刺激的动作电位发放频率增加，证实其对神经元兴奋性的调控。

该研究首次阐明Ang II-AT1R系统通过PKC和ERK信号通路增强ASICs（特别是ASIC3亚型）功能的具体机制，为理解组织酸化相关疼痛的分子基础提供了新视角。由于ASIC3在炎症和神经病理性疼痛中表达上调，靶向Ang II-ASIC3信号轴可能成为开发新型镇痛策略的突破口。研究不仅拓展了对肾素-血管紧张素系统外周神经调控功能的认知，也为临床转化提供了潜在干预靶点。