帕罗西汀停药诱发焦虑相关脑区c-Fos免疫反应性增强的神经机制研究

本研究针对SSRI（选择性5-羟色胺再摄取抑制剂）停药综合征中焦虑症状的神经机制，通过分析帕罗西汀停药后小鼠焦虑相关脑区c-Fos表达变化，发现停药2天时背侧中缝核（DRN）5-HT神经元和腹侧海马区激活，提示特定神经环路参与停药诱发的短暂性焦虑行为，为临床SSRI撤药症状提供新见解。

　　

研究背景与意义
突然停用抗抑郁药就像突然撤走情绪的"安全网"——约半数患者会遭遇停药综合征，其中焦虑症状尤为突出。这种现象在选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）类药物中尤为常见，但背后的神经机制始终蒙着神秘面纱。以往研究多聚焦于神经递质水平变化，而对特定神经环路的动态激活知之甚少。牛津大学的研究团队另辟蹊径，以即刻早期基因c-Fos为"分子探针"，在《Neuropharmacology》发表的研究首次绘制出帕罗西汀停药后焦虑相关脑区的激活图谱。

关键技术方法
研究采用C57BL/6J雄性小鼠模型，通过12天帕罗西汀（10 mg/kg）给药后设置2天和5天停药组，结合高架十字迷宫（EPM）行为测试。运用三重免疫荧光标记技术（c-Fos/TPH2/VGLUT3）定量分析DRN、海马等脑区神经元激活，并通过盲法细胞计数确保数据客观性。

研究结果

3.1 帕罗西汀停药激活DRN 5-HT神经元
停药2天时，背侧DRN的c-Fos⁺
/TPH2⁺
神经元数量较持续给药组激增131.4%，且持续至停药5天。腹侧DRN中，5-HT-谷氨酸共释放神经元（VGLUT3⁺
/TPH2⁺
）在停药2天时特异性激活，但5天后该亚群神经元数量反而减少，提示神经递质表型转换可能。

3.2 腹侧海马区特异性激活
与行为学数据高度吻合，停药2天组腹侧海马齿状回c-Fos⁺
神经元增加52.9%，而背侧海马无变化。这种时空特异性激活模式与小鼠EPM测试中表现出的短暂性焦虑行为完美对应。

3.3 其他焦虑环路的"沉默"现象
令人意外的是，前额叶皮层、杏仁核等经典焦虑相关脑区未见显著激活。对照实验揭示EPM暴露本身仅激活海马区，排除了"天花板效应"的干扰，暗示SSRI停药可能通过独特的DRN-海马通路诱发焦虑。

结论与展望
该研究首次证实帕罗西汀停药会选择性激活DRN 5-HT神经元（尤其是腹侧5-HT-谷氨酸共释放亚群）和腹侧海马，这种"双焦点"神经激活模式为解释SSRI停药综合征的时程特征提供了新视角。值得注意的是，DRN激活持续至停药5天时，焦虑行为已消退，提示神经适应性代偿机制的存在。未来研究可探索：1）5-HT与谷氨酸共释放的动态平衡在停药反应中的作用；2）女性小鼠对停药不敏感的神经基础；3）基于DRN神经元亚群的特异性干预策略。这项研究不仅为临床SSRI逐步减量方案提供理论依据，更为开发靶向停药综合征的干预手段指明了新方向。