神经肽S系统介导尼古丁诱导的奖赏促进行为：揭示烟草成瘾的新靶点

本研究聚焦神经肽S（NPS）系统在尼古丁奖赏效应中的作用，通过颅内自我刺激（ICSS）实验发现，NPS受体拮抗剂SHA-68可剂量依赖性阻断尼古丁的ICSS促进作用，首次证实内源性NPS系统是尼古丁奖赏效应的关键介质，为烟草成瘾治疗提供了新靶点。

　　

烟草成瘾是全球可预防疾病的主要诱因之一，而尼古丁作为烟草中的主要成瘾成分，其奖赏机制尚未完全阐明。尽管已知尼古丁通过激活中脑多巴胺能环路发挥作用，但近年研究发现神经肽类物质如神经肽S（NPS）可能参与调控这一过程。NPS是一种由20个氨基酸组成的生物活性分子，其受体广泛分布于大脑奖赏相关区域，包括腹侧被盖区（VTA）和下丘脑。前期研究表明，NPS系统与酒精、可卡因等物质成瘾密切相关，但其在尼古丁依赖中的作用仍是空白。这一科学问题的解决，对于开发新型戒烟药物具有重要意义。

来自中国的研究团队通过系列实验揭示了NPS系统在尼古丁奖赏效应中的关键作用。研究人员采用雄性Wistar大鼠模型，结合颅内自我刺激（ICSS）这一经典操作行为学范式，系统评估了NPS及其受体拮抗剂SHA-68对尼古丁奖赏效应的影响。实验技术主要包括：1）侧下丘脑-内侧前脑束（LH-MFB）电极植入术；2）脑室内（i.c.v.）药物输注；3）c-Fos与NPS双标免疫组化；4）蛋白质印迹和qPCR检测多脑区NPS表达水平。

Effect of NPS or NPS receptor antagonist SHA-68 on ICSS behavior
研究发现，脑室注射NPS（0.5-2 nmol）可剂量依赖性增强ICSS行为，而单独使用SHA-68（0.1-10 nmol）无显著影响。但关键的是，SHA-68预处理能完全阻断皮下注射尼古丁（0.25 mg/kg）诱导的ICSS促进作用，这一拮抗效应呈现剂量依赖性。

Molecular changes induced by nicotine
单次尼古丁注射即可激活蓝斑周区（peri-LC）的NPS神经元，并显著提高侧下丘脑（LH）的NPS蛋白水平。重复给药后，peri-LC的NPS mRNA表达上调，且LH、室旁丘脑（PVT）和peri-LC的蛋白水平持续升高。值得注意的是，这些变化具有区域特异性，臂旁核（PBN）、杏仁核和VTA均未出现响应。

Discussion
该研究首次证实内源性NPS系统是尼古丁奖赏效应的关键介质。尼古丁通过选择性激活特定脑区（如peri-LC和LH）的NPS能神经元，可能经由MAPK信号通路增强奖赏效应。这一发现不仅解释了尼古丁与NPS在行为学（如运动激活、焦虑缓解）和分子层面的功能相似性，更揭示了NPS受体拮抗剂作为潜在戒烟药物的科学基础。相比现有研究多聚焦多巴胺能系统，该工作从神经肽调控角度为烟草成瘾机制提供了新视角，为开发靶向NPS系统的干预策略奠定了理论基础。

研究结论强调，NPS/NPS受体系统是尼古丁奖赏效应的必要条件，其区域特异性调控模式提示脑干-前脑神经环路在药物成瘾中的关键作用。这些发现发表于《Neuropharmacology》，对理解物质成瘾的神经生物学机制和开发新型治疗方法具有重要价值。