下丘脑外侧区神经元集群的化学遗传学重激活调控活动性厌食症小鼠的摄食与运动行为

本研究针对神经性厌食症患者高活动性加剧病情的临床难题，通过化学遗传学技术操控活动性厌食症（ABA）小鼠模型下丘脑外侧区（LH）神经元集群，首次揭示LH在能量负平衡状态下同时调控摄食与过度运动行为的双重作用。研究发现ABA诱导的LH神经元重激活可同步增加进食量与运动量，而抑制则降低两者，为理解神经性厌食症的神经机制提供了新靶点。

　　

神经性厌食症（AN）作为死亡率最高的精神疾病之一，其核心特征——自我饥饿与强迫运动行为背后的神经机制长期困扰学界。临床数据显示，80%患者存在过度运动现象，这种反常行为在能量匮乏状态下反而加剧，成为治疗的重要障碍。传统理论多从心理层面解释，但近年研究发现，能量缺乏可能直接激活大脑的原始觅食驱动系统。其中，下丘脑外侧区（Lateral Hypothalamus, LH）作为调控能量代谢的关键枢纽，其多种神经元亚群（如食欲素orexin和黑色素聚集激素MCH神经元）已被证实参与摄食与运动调控，但具体神经环路机制仍不明确。

为破解这一难题，瑞典研究团队创新性地采用活动性厌食症（Activity-Based Anorexia, ABA）小鼠模型，这种模型完美模拟人类AN的核心特征：定时喂食导致的体重下降与反常的强迫跑轮行为。研究通过Fos-TRAP2技术（一种能标记特定状态下激活神经元的技术）结合化学遗传学操控，首次揭示LH区在能量匮乏时激活的神经元集群具有双向调控摄食与运动的能力。

研究主要采用三大关键技术：1）Fos-TRAP2转基因小鼠模型标记ABA激活的神经元；2）化学遗传学技术（DREADDs）特异性操控LH与侧隔核（Lateral Septum, LS）的ABA激活神经元集群；3）定量分析摄食量与跑轮运动的自动化行为学系统。实验选用雌性TRAP2:Ai14小鼠，通过交叉遗传获得能表达红色荧光蛋白tdTomato的ABA激活神经元。

Increased neuronal activation in the LH and LS during activity-based anorexia
通过Fos-TRAP2技术发现，ABA小鼠LH区激活神经元数量较自由进食对照组增加3.5-4倍，且激活神经元广泛分布于LH全长。侧隔核（LS）也出现显著激活，但程度低于LH。

Chemogenetic reactivation of ABA-activated LH neurons increases feeding and running activity
使用CNO激活LH区ABA标记神经元后，小鼠摄食量增加43%，跑轮活动提升2.5倍。相反，化学抑制使两种行为均显著降低。值得注意的是，这种调控具有区域特异性——相同操作在LS区未产生显著影响。

Discussion
研究首次证明LH区在能量匮乏状态下形成的特定神经元集群构成"行为调控单元"，能同步驱动摄食与运动行为。这一发现为解释AN患者"越饿越动"的矛盾现象提供了神经生物学基础：能量缺乏可能通过LH神经元过度激活，同时强化觅食冲动与运动驱动。与LS区结果的对比提示，LH可能是能量状态直接作用于行为输出的核心节点，而LS更多参与高阶调控。

该研究的突破性在于：1）发现LH神经元集群的双重调控功能，为AN的共病症状提供统一解释；2）确立化学遗传学操控特定状态激活神经元的技术路径；3）提示未来治疗或需同时靶向摄食与运动环路。研究也存在局限，如未解析LH内具体神经元亚群的贡献，orexin/MCH等已知通路与ABA集群的关系仍需探索。这些发现为开发同时改善AN患者进食障碍与运动强迫的精准干预策略指明了新方向。