新型化合物CP-10通过靶向FPR1抑制小胶质细胞介导的神经炎症和中性粒细胞趋化减轻缺血性脑损伤

缺血性脑卒中治疗面临神经炎症调控和血脑屏障穿透的双重挑战。南京鼓楼医院团队发现新型化合物CP-10能特异性结合FPR1受体，通过抑制NF-κB/MAPK通路显著降低小胶质细胞激活和中性粒细胞浸润，在MCAO模型中减少43%脑梗死体积并改善神经功能缺损。该研究为开发靶向神经炎症的脑卒中治疗药物提供了新策略。

　　

脑卒中作为全球第二大死亡原因，其中缺血性脑卒中占比高达87%。尽管溶栓治疗能恢复血流，但随之而来的再灌注损伤常导致更严重的神经功能缺损——这背后，小胶质细胞过度激活引发的"炎症风暴"和中性粒细胞浸润形成的"二次打击"被认为是关键病理机制。然而现有药物面临两大困境：一是血脑屏障穿透率低，二是缺乏同时调控神经炎症和免疫细胞浸润的双重作用靶点。

南京鼓楼医院团队在《Neuropharmacology》发表的研究中，通过高通量化合物筛选发现新型吡啶并嘧啶衍生物CP-10。研究采用原代小胶质细胞培养、转录组测序、分子对接等技术，结合小鼠大脑中动脉闭塞（MCAO）模型，发现该化合物能特异性结合甲酰肽受体1（FPR1）并促进其蛋白酶体降解。

3.1 化合物安全性验证
通过CCK-8和LDH细胞毒性实验证实，30 μM浓度下CP-10对原代小胶质细胞和神经元均无毒性。钙黄绿素AM/PI染色显示，CP-10处理组细胞存活率超过95%。

3.2 转录组调控特征
RNA-seq分析揭示CP-10可下调CXCL1/2/3/5等中性粒细胞趋化因子基因表达。GO富集显示这些差异基因显著富集于"炎症反应"和"中性粒细胞趋化"通路，GSEA分析证实CP-10处理使NF-κB和MAPK通路相关基因集显著下调。

3.3 炎症通路抑制机制
在LPS刺激的小胶质细胞中，CP-10使IL-1β和TNF-α mRNA水平降低2-3倍（p<0.001），同时抑制p-p65、p-ERK1/2和p-p38蛋白磷酸化。Transwell实验显示，CP-10处理使中性粒细胞迁移减少67%（p<0.001）。

3.4 靶点验证
表面等离子共振（SPR）显示CP-10与FPR1结合解离常数（KD）为8.9 nM，优于阳性对照环孢素H。分子对接揭示CP-10通过TYR-38/ASP-34/LYS-295位点与FPR1结合。CHX追踪实验证实CP-10加速FPR1蛋白降解（半衰期从4h缩短至2h），MG132处理可逆转该效应。

3.5 动物模型验证
MCAO小鼠模型中，5 mg/kg CP-10治疗使梗死体积减少43%（p<0.01），改良神经功能缺损评分（mNSS）改善2.5分。流式细胞术显示缺血半暗带Ly6G⁺
中性粒细胞减少61%，而CD4⁺
/CD8⁺
T细胞无显著变化。

该研究首次阐明CP-10通过靶向FPR1-蛋白酶体降解轴，双重抑制小胶质细胞炎症和中性粒细胞趋化的新机制。特别值得注意的是，CP-10在保持血脑屏障穿透性的同时（预测logP=3.2），未表现出肝毒性（ALT/AST水平正常），这为克服当前神经炎症抑制剂临床应用瓶颈提供了新思路。研究建立的"小胶质细胞-中性粒细胞"共培养模型，也为后续筛选靶向神经-免疫互作的药物提供了标准化平台。