FGF21通过抑制α-II-谱蛋白降解及温度依赖性信号重编程发挥海马神经元保护作用

本研究针对缺血性脑损伤中FGF21的神经保护机制展开，通过氧糖剥夺（OGD）模型发现FGF21能直接抑制神经元α-II-谱蛋白降解产物SBDP-145的生成，并首次揭示其与低温疗法（TH）协同增强冷休克蛋白（CSPs）表达的特性。结合磷酸化蛋白质组学技术，研究还发现FGF21的神经元信号响应受温度调控，并鉴定出MARCKSL1为其新靶点。该成果为缺血性脑损伤的联合治疗策略提供了理论依据。

　　

研究背景与意义
缺血性脑损伤是导致神经功能障碍的主要病因之一，而目前针对其病理机制的治疗手段仍显不足。纤维母细胞生长因子21（FGF21）作为一种能穿透血脑屏障的多效激素，在动物模型中已显示出对海马神经元的保护作用，但其具体作用机制尚不明确。更引人关注的是，低温疗法（TH）作为临床常用的神经保护手段，其与FGF21的潜在协同效应从未被系统研究。此外，温度变化如何影响FGF21的神经元信号传导也是未解之谜。这些科学问题的解答，对于开发新型神经保护策略具有重要价值。

美国南佛罗里达大学莫尔萨尼医学院的研究团队在《Neuropharmacology》发表的研究中，采用原代海马神经元氧糖剥夺（OGD）模型，结合细胞死亡检测（LDH）、蛋白质印迹和全局磷酸化蛋白质组学技术，系统探究了FGF21的神经保护机制及其温度依赖性特征。

关键技术方法
研究使用体外培养第6天（DIV 6）的小鼠海马神经元，建立OGD模型模拟缺血损伤。通过检测乳酸脱氢酶（LDH）释放和α-II-谱蛋白降解产物SBDP-145评估神经保护效果。采用人类FGF21类似物（由礼来公司提供）进行干预，并设置33.5°C低温条件。磷酸化蛋白质组学分析揭示FGF21信号通路变化，Western blot验证关键靶点。

研究结果

FGF21和TH对DIV 6神经元神经保护标志物的影响
OGD损伤显著增加神经元LDH释放和SBDP-145水平。FGF21单药治疗在37°C条件下可降低SBDP-145，但对24小时细胞存活无影响。TH则能同时改善这两个指标。值得注意的是，FGF21与TH联用可协同上调冷休克蛋白RBM3和CIRBP的表达，但未进一步改善生存率。

温度调控的FGF21信号响应
磷酸化蛋白质组学显示，48小时低温处理显著改变神经元对FGF21的响应模式。研究者首次鉴定出MARCKSL1（豆蔻酰化富丙氨酸C激酶底物样蛋白1）作为FGF21的新靶点，并在OGD模型中证实FGF21能阻止损伤诱导的MARCKSL1蛋白水平下降。

讨论与结论
该研究首次证实FGF21通过直接作用于神经元抑制α-II-谱蛋白降解，且这种保护作用具有温度依赖性。虽然FGF21未能增强TH对细胞存活的保护效果，但其与低温协同诱导CSPs的特性为联合治疗提供了新思路。温度敏感的信号重编程现象提示临床需考虑患者体温对FGF21疗效的影响。发现MARCKSL1作为新靶点，为解析FGF21的神经保护机制开辟了新方向。这些发现不仅深化了对FGF21作用机制的理解，更为开发针对缺血性脑损伤的精准治疗方案提供了重要理论依据。