CCL12在三叉神经节通过促进巨噬细胞浸润及促炎因子释放介导CFA诱导的小鼠口面部机械性痛觉超敏

本研究聚焦慢性口面部疼痛机制，发现完全弗氏佐剂(CFA)诱导的炎症模型中，三叉神经节(TG)内CCL12/CCR2信号通路通过招募巨噬细胞并促进IL-6/TNF-α释放，驱动机械性痛觉超敏。中山大学团队采用单细胞RNA测序(scRNA-seq)和腺相关病毒(AAV)基因干扰技术，首次揭示外周神经节中CCL12调控神经免疫互作的新机制，为慢性疼痛治疗提供新靶点。

　　

慢性疼痛如同身体发出的错误警报，当组织损伤愈合后仍持续鸣响，给全球约20%人口带来巨大负担。在口面部区域，这种疼痛尤为棘手——想象一下持续不断的牙痛样感觉，却找不到明确病因。近年研究发现，神经系统中被称为趋化因子的"化学信号兵"可能参与其中，特别是CCL12（又称MCP-5）这个鲜少被关注的分子。尽管已知它与巨噬细胞趋化有关，但究竟如何在疼痛中"煽风点火"仍是个谜。

中山大学的研究团队选择从三叉神经节这个"疼痛中转站"入手。这个位于颅底的神经结构，负责收集面部所有感觉信号，堪称"面部感觉的CPU"。研究人员建立小鼠口面部炎症模型，通过向须垫注射完全弗氏佐剂(CFA)模拟慢性疼痛状态，随后展开系列精密实验。

关键技术包括：建立CFA诱导的口面部疼痛模型（n=8/组），采用von Frey纤维丝检测机械痛阈；通过单细胞RNA测序(scRNA-seq)解析TG细胞亚群；设计靶向CCL12的干扰AAV进行三叉神经节原位注射；结合免疫荧光标记和qPCR定量分析巨噬细胞标志物及炎性因子。

【Orofacial mechanical allodynia was induced by subcutaneous injection of CFA】
CFA注射后第3天痛觉超敏达峰值，持续至少14天。此时TG中CCL12表达显著上调7倍，且scRNA-seq显示其受体CCR2主要表达于巨噬细胞亚群。这提示CCL12可能通过"呼叫"巨噬细胞参与疼痛调控。

【Intraganglionic injection】
研究团队创新性地将携带shRNA的AAV直接注射至TG，实现CCL12特异性敲降。这种精准干预使机械痛阈恢复近正常水平，同时脊髓三叉神经尾侧核(SpVc)中疼痛标记物c-Fos表达显著降低，证实外周CCL12能影响中枢疼痛信号处理。

【Discussion】
深入机制分析显示，CCL12敲降使TG内巨噬细胞浸润减少40%，关键促炎因子IL-6和TNF-α水平同步下降。这些发现首次勾勒出CCL12-巨噬细胞-炎性因子的级联反应链：CCL12作为"化学灯塔"吸引巨噬细胞聚集，后者释放炎性因子"刺激"神经元，最终导致痛觉信号放大。

该研究突破性地将CCL12定位为神经免疫对话的关键媒介，为理解慢性疼痛提供新视角。特别值得注意的是，靶向外周神经节的干预策略可能规避传统中枢镇痛药物的副作用。论文发表在《Neuroscience》的发现，不仅为口面部疼痛治疗提供潜在新靶点，更启示趋化因子调控网络在神经病理性疼痛中的广泛作用。未来研究可进一步探索CCL12在不同类型疼痛中的普适性机制，以及其与CCL2等趋化因子的协同效应。