抑制食欲素系统对尼古丁奖赏记忆与恐惧记忆的影响机制研究

本研究针对食欲素系统（Orexin）在尼古丁奖赏记忆与恐惧记忆中的调控机制展开探索。研究人员通过双受体拮抗剂suvorexant和化学遗传学抑制外侧下丘脑（LHA）食欲素神经元，发现其可剂量依赖性抑制尼古丁条件性位置偏爱（CPP）的提取，但对记忆再巩固和恐惧记忆无影响。该成果为尼古丁成瘾治疗提供了新靶点，发表于《Neuropharmacology》，具有重要转化价值。

　　

尼古丁成瘾和创伤后应激障碍（PTSD）等精神障碍的共同核心在于异常记忆的形成与维持。其中，由外侧下丘脑（LHA）分泌的食欲素（Orexin）神经肽系统因其在奖赏与应激反应中的双重作用备受关注。尽管前期研究发现食欲素受体（OXRs）拮抗剂可能改善成瘾行为，但该系统对奖赏性（如尼古丁）与厌恶型（如恐惧）记忆的动态调控机制仍存在争议。特别是临床已获批用于失眠治疗的双受体拮抗剂suvorexant，其对不同记忆阶段的选择性作用尚未阐明。

为解决这一科学问题，来自中国的研究团队通过整合药理学与遗传学干预手段，系统评估了食欲素系统在尼古丁条件性位置偏爱（CPP）和恐惧条件反射模型中的作用。研究发表于《Neuropharmacology》，首次揭示了suvorexant特异性阻断尼古丁奖赏记忆提取的神经机制。

研究采用三大关键技术：1）尼古丁CPP行为范式结合药理学干预（suvorexant腹腔注射）；2）基于orexin-cre转基因大鼠的化学遗传学技术（hM4Di抑制LHA神经元）；3）神经活动标志物cFos染色定位记忆相关脑区。实验对象包括野生型SD大鼠和基因编辑的orexin-cre大鼠，通过严格的行为学测试队列设计确保结果可靠性。

主要研究结果

suvorexant对尼古丁CPP提取及再巩固的影响
通过剂量梯度实验发现，suvorexant可显著降低尼古丁CPP表达量，且效应呈剂量依赖性。cFos染色显示LHA及该脑区食欲素神经元在CPP表达时被特异性激活。值得注意的是，药物干预并未影响记忆再巩固过程，提示其对已巩固记忆的修改能力有限。

化学遗传学抑制LHA食欲素神经元的作用
在orexin-cre大鼠中，通过hM4Di选择性抑制LHA食欲素神经元，同样观察到尼古丁CPP表达的减弱。该结果与药理学实验相互印证，证实食欲素神经元活动是奖赏记忆提取的必要条件。

恐惧记忆与焦虑行为的评估
在恐惧条件反射范式中，无论是suvorexant还是化学遗传学干预，均未影响恐惧记忆的提取、再巩固或消退。高架十字迷宫和旷场实验进一步证实，这些处理不改变焦虑样行为，表明食欲素系统对负性情绪记忆的调控具有情境特异性。

结论与意义
该研究明确了食欲素系统通过LHA神经元选择性调控尼古丁奖赏记忆提取的神经机制，揭示了suvorexant作为潜在抗成瘾药物的特异性作用靶点。其创新性体现在：1）首次阐明双受体拮抗剂对奖赏记忆的阶段特异性作用；2）通过交叉验证实验证明LHA食欲素神经元的功能必要性；3）区分了该系统对奖赏与恐惧记忆的差异化调控。这些发现为开发基于记忆干预的成瘾治疗策略提供了理论依据，同时提示针对不同精神障碍需设计差异化的Orexin系统调控方案。