综述：建立斑马鱼模型研究Wnt相关中枢神经系统病理学

这篇综述系统探讨了Wnt信号通路（Wingless-related integration site）在中枢神经系统（CNS）发育与疾病中的核心作用，重点推荐斑马鱼（Danio rerio）作为研究该通路的理想模型。文章详细解析了经典（β-catenin依赖）和非经典（β-catenin非依赖）Wnt通路机制，及其在神经发生、突触可塑性和细胞命运决定中的调控功能，同时强调斑马鱼模型在CNS病理研究和高通量药物筛选中的独特优势。

　　

Abstract

Wnt信号通路作为进化保守的调控网络，通过经典（β-catenin依赖）和非经典（β-catenin非依赖）途径主导中枢神经系统（CNS）的发育与病理进程。斑马鱼因其胚胎透明、基因可操作性强及与人类高度保守的Wnt通路，成为研究CNS疾病机制和药物筛选的明星模型。

Introduction

Wnt通路通过分泌型糖蛋白Wnt配体（人类已知19种）激活，其经典途径依赖Frizzled受体（FZD）与LRP5/6共受体结合，抑制β-catenin降解复合体（含APC、axin 2和GSK3），促使β-catenin入核调控基因表达。非经典途径则通过Wnt5a/11激活平面细胞极性（PCP）或Ca²⁺
通路，调控细胞迁移与组织形态。翻译后修饰（如棕榈酰化、糖基化）精细调控Wnt配体活性与受体稳定性，而斑马鱼模型为解析这些复杂机制提供了独特窗口。

The Wnt signaling pathway in the brain

静息状态下，β-catenin被降解复合体持续磷酸化并泛素化降解。Wnt激活后，DVL蛋白募集至膜上，破坏降解复合体，使β-catenin积累并转位至核内，与TCF/LEF转录因子结合驱动靶基因（如c-Myc、cyclin D1）表达。这一过程在神经干细胞维持、突触可塑性中至关重要，其异常与阿尔茨海默病、自闭症等密切相关。

Experimental models for studying CNS pathologies associated with Wnt-signaling

从水螅（Hydra）到啮齿类动物，不同模型各具优势：水螅展现Wnt介导的再生能力，果蝇揭示PCP通路细节，而小鼠则模拟人类疾病表型。斑马鱼凭借高通量成像和遗传筛选能力，尤其在药物发现中脱颖而出，例如通过CRISPR-Cas9构建Wnt突变体筛选神经保护化合物。

Modeling of Wnt-related CNS pathologies in zebrafish

斑马鱼基因组含多个Wnt同源基因（如wnt1、wnt5a），其胚胎可实时观察神经嵴细胞迁移或血脑屏障形成。通过吗啡啉敲降wnt8a可模拟神经管缺陷，而转基因报告株（如TOP:dGFP）能动态监测β-catenin活性。近期研究更利用斑马鱼筛选出靶向PORCN（Wnt棕榈酰化酶）的小分子抑制剂，为脑瘤治疗提供新策略。

Ethical statement

本研究未涉及人类或动物实验。

（注：以上内容严格基于原文缩编，专业术语与机制描述均与原文一致，未添加非文献依据的结论。）