综述：癫痫中神经脂质组学的饮食干预：从临床前模型到临床应用及未来治疗方向

这篇综述系统探讨了脂质代谢在癫痫发病机制中的作用，重点分析了生酮饮食（KD）、改良阿特金斯饮食（MAD）等饮食干预策略的临床疗效，同时揭示了多不饱和脂肪酸（PUFA）、内源性大麻素（EC）和鞘脂等关键脂质分子在调节神经元兴奋性和神经炎症中的机制，为耐药性癫痫（DRE）提供了新型治疗靶点。

　　

摘要

癫痫作为全球约5000万患者受累的神经系统疾病，其核心病理特征为神经元异常同步放电。近年来，靶向神经脂质组学（neurolipidome）的饮食干预策略展现出突破性潜力。本综述通过分析101项研究，揭示了脂质代谢紊乱与癫痫发作的复杂关联，并系统评估了生酮饮食（KD）、改良阿特金斯饮食（MAD）等临床转化价值。

1. 引言

癫痫治疗的瓶颈在于约30%患者对传统抗癫痫药物（ASMs）耐药。研究发现，脂质不仅是细胞膜结构基础，更通过调控离子通道、线粒体功能和神经递质平衡参与癫痫发生。例如，ω-3脂肪酸通过抑制环氧合酶（COX-2）减轻神经炎症，而内源性大麻素2-AG通过CB1受体抑制突触过度兴奋。

2. 关键脂质类别与机制

2.1 多不饱和脂肪酸（PUFA）
ω-3系DHA和EPA可提升游离脂肪酸受体4（FFAR4）活性，降低谷氨酸能神经元兴奋性。动物模型中，ω-3干预使癫痫发作频率下降52%（p<0.01）。

2.2 内源性大麻素系统
CDKL5缺陷小鼠中，大麻二酚（CBD）通过竞争性拮抗代谢型谷氨酸受体（mGluR5），使强直-阵挛发作持续时间缩短67%。

2.3 鞘脂代谢异常
进行性肌阵挛癫痫（PME）患者存在CERS2基因突变，导致神经保护性C18-神经酰胺缺失，诱发内质网应激反应。

3. 饮食干预临床证据

3.1 生酮饮食（KD）
经典4:1脂糖比KD使50%难治性癫痫患儿发作减少≥50%，其机制涉及：

• 酮体β-羟基丁酸（BHB）上调ATP合成
• 抑制突触后AMPA受体
• 肠道菌群中拟杆菌（Bacteroides）丰度增加3.2倍

3.2 改良阿特金斯饮食（MAD）
允许10-20g/日碳水化合物的MAD方案，在成人癫痫中显示与KD相当的疗效（应答率44% vs 47%），但耐受性显著提升（p=0.03）。

4. 前沿研究方向

4.1 星形胶质细胞脂质沉积
APOE^ε4
基因型携带者的颞叶癫痫（TLE）患者海马区出现脂质蓄积型反应性星形胶质细胞（LARA），其甘油三酯含量较健康对照高8倍。

4.2 胆固醇24-羟化酶抑制剂
Soticlestat通过抑制CH24H酶，使癫痫模型小鼠脑胆固醇水平升高15%，延迟发作潜伏期达40分钟。

5. 挑战与展望

当前局限包括KD长期应用导致的高脂血症（LDL-C升高2.1mmol/L），以及PUFA补充剂疗效的个体差异（OR=1.89, 95%CI 1.2-3.0）。未来需开展多组学整合研究，开发基于脂质组学的癫痫分型诊断系统。

该领域突破将依赖于：

• 建立脂质代谢物数据库（如LIPID MAPS）
• 优化中链甘油三酯（MCT）配方
• 探索APOE基因型指导的个性化营养策略