综述：应激对恐惧记忆保留的影响：啮齿类动物恐惧条件反射研究的荟萃分析

这篇综述通过荟萃分析系统评估了应激暴露对啮齿类动物恐惧记忆保留的影响，揭示了应激显著增强情境恐惧条件反射（CFC）中的冻结行为，且效应受物种、应激类型（如急性复合应激SPS模型）和时机（成年期）等因素调控，为理解应激相关疾病（如PTSD）的病理机制提供了重要线索。

　　

引言

恐惧记忆是生物体将中性线索与威胁性事件关联形成的适应性反应，其神经机制涉及杏仁核和海马等脑区。应激通过激活自主神经系统（ANS）和下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA轴）调控记忆过程，其中糖皮质激素（GCs）与去甲肾上腺素的协同作用可增强记忆巩固，但过度应激可能导致病理性记忆增强，如创伤后应激障碍（PTSD）的特征性症状。

研究方法

研究遵循PRISMA框架，纳入94项啮齿类动物恐惧条件反射研究（72项CFC，11项AFC，11项混合），涵盖大鼠和小鼠。通过SYRCLE工具评估偏倚风险，采用随机效应模型分析标准化均值差（SMD）。关键变量包括应激类型（物理/药理/心理/复合）、持续时间（急性/慢性）和时机（ prenatal/成年期等）。

主要发现

1. 整体效应：应激显著增加恐惧记忆保留（SMD=0.540, p<0.001），但效应仅见于CFC范式（SMD=0.647），AFC中无显著差异（SMD=0.147）。
2. 物种差异：大鼠对应激更敏感（SMD=0.825 vs 小鼠0.293），可能与行为表型差异有关。
3. 应激类型：复合应激（如SPS模型）效应最强（SMD=1.197），单一心理或物理应激无显著影响。
4. 时间动态：急性应激（SMD=1.256）比慢性应激更易增强记忆，成年期暴露效应最显著。

机制探讨

• 神经环路：CFC依赖海马-杏仁核通路，而AFC主要涉及杏仁核，提示不同脑区对应激的敏感性差异。
• 分子机制：GCs通过基因组（缓慢）和非基因组（快速）途径调控突触可塑性，急性应激时去甲肾上腺素与GCs的协同作用可能过度强化恐惧记忆痕迹。

临床意义

研究为PTSD等疾病的动物模型优化提供了依据，强调需综合考虑应激参数（如SPS模型）和测试范式（优先选择CFC）。未来研究应关注长期记忆动态和个体差异，例如通过皮质酮水平量化应激强度。

局限性

纳入研究的异质性较高（I²

80%），部分存在偏倚风险。雌性动物可能表现出逃逸行为（如darting），仅用冻结行为或低估其恐惧反应。

结论

应激通过多因素交互作用调控恐惧记忆，复合急性应激在成年期诱发的影响最显著。这些发现为开发靶向HPA轴的治疗策略提供了理论基础，并提示临床研究需关注应激类型与记忆范式的匹配性。