神经发育障碍相关基因嵌合突变在双相情感障碍中的作用：来自Kmt2c嵌合杂合敲除小鼠的启示

本研究通过构建Kmt2c嵌合敲除小鼠模型，探索神经发育障碍相关基因（如KMT2C）的体细胞突变与双相情感障碍（BD）的因果关系。研究人员发现，与全身性敲除小鼠表现自闭症样行为不同，嵌合突变小鼠表现出焦虑样行为特征，提示神经发育基因突变可能通过表型转换参与BD的遗传架构。该成果为BD的异质性机制提供了新视角，发表于《Neuroscience Research》。

　　

双相情感障碍（Bipolar Disorder, BD）是一种以躁狂和抑郁发作为特征的重性精神疾病，全球患病率约1%。尽管全基因组关联研究（GWAS）已发现298个风险位点，但其遗传力仍存在大量未解释部分。近年来，体细胞突变在神经精神疾病中的作用备受关注——日本理化学研究所团队此前在BD患者中发现神经发育障碍相关基因（如KMT2C）的体细胞突变富集现象，但这类突变如何导致BD这一表型迥异的疾病尚不清楚。

为破解这一谜题，研究人员聚焦组蛋白甲基转移酶基因Kmt2c（人类KMT2C同源基因）——该基因功能缺失会导致小鼠自闭症样行为。他们创新性地采用嵌合小鼠技术模拟患者体内的突变嵌合状态，通过长期转轮活动监测、IntelliCage智能行为分析系统及全脑成像技术，首次揭示神经发育基因的嵌合突变可诱发焦虑样行为而非预期自闭症表型。这一发现为解释BD与焦虑障碍的共病机制提供了重要线索。

关键技术包括：1）利用CRISPR-Cas9构建Kmt2c^+/fs
嵌合小鼠模型；2）长期（65-83周）转轮活动监测抑郁样发作；3）IntelliCage系统进行空间学习、逆转学习及条件回避等多维度行为评估；4）TissueCyte全脑成像技术追踪胚胎干细胞（ES）衍生细胞的神经分布。

研究结果显示：在转轮实验中，嵌合突变小鼠（n=13）与对照组（n=5）的抑郁样发作频率无显著差异（0.76 vs 1.8次/半年，p=0.106）。但IntelliCage的场所回避测试中，突变组对曾经历空气喷射的角落访问率持续降低（p=0.01），表现出焦虑样特征。值得注意的是，在全身性敲除小鼠显示行为僵化的序列逆转测试中，嵌合突变小鼠未出现认知灵活性缺陷。全脑成像证实ES源性细胞广泛但非均匀分布于脑区，部分形成神经元样结构。

讨论部分指出，该研究首次证明神经发育基因的嵌合突变可导致表型转换——从自闭症样行为转为焦虑样表现。这种"分子相同、表型相异"的现象可能源于突变细胞的时空分布特异性，为解释BD与神经发育障碍的临床异质性提供了动物模型基础。尽管存在样本量小、嵌合率未定量等局限，但这一发现为BD的"镶嵌遗传架构"假说提供了实验支持，提示体细胞突变可能是连接神经发育障碍与情感障碍的重要桥梁。作者强调，焦虑作为BD症状谱的组成部分，其与KMT2C等表观遗传调控基因的关联值得进一步探索，未来需结合单细胞测序等技术阐明突变细胞的分子特征。