综述：内源性神经活动模式塑造轴突连接

这篇综述系统阐述了发育过程中内源性自发神经活动（如视网膜波retinal waves）通过Hebb可塑性规则（NMDAR依赖）精细调控哺乳动物视觉系统轴突修剪（axon refinement）的分子机制，创新性结合实时成像技术揭示了突触营养假说（synaptotrophic hypothesis）在单轴突水平动态重塑中的指导作用。

　　

内源性神经活动模式塑造轴突连接

Abstract

中枢神经系统功能环路的建立依赖于神经活动的精确调控。在感觉经验启动前，感觉器官自发产生的模式化神经活动（如视网膜波）对未成熟神经环路的精细化修剪具有决定性作用。近年通过活体单轴突实时成像技术发现，内源性自发活动的时空模式通过突触可塑性机制指导轴突分支的添加与消除，为理解发育期神经环路自组织机制提供了新视角。

1. Introduction

神经活动通过N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)等分子传感器调控神经元分化、轴突导向等多重发育进程。经典研究证实，感觉经验剥夺会导致关键期内突触连接的大规模重构。而新证据表明，在视觉经验启动前，视网膜神经节细胞(RGC)通过β2烟碱型乙酰胆碱受体(β2-nAchR)介导的阶段性自发活动（阶段1-3视网膜波）已开始驱动上丘(SC)和背外侧膝状体(dLGN)的拓扑图谱精细化。

2. Activity-dependent axon refinement

2.1. Development of the retinofugal projection

视网膜-上丘投射是研究活动依赖性轴突修剪的理想模型。RGC轴突最初通过分子梯度引导形成粗略拓扑投射，随后经历动态重塑：轴突终末分支在P1-P10期间通过持续添加/消除分支逐步限定于特定靶区。这种重塑严格依赖于视网膜波的空间相关性——当β2-nAchR被阻断时，轴突分支会异常扩散至非对应靶区。

2.2. Spontaneous activity regulates axon refinement

小鼠视网膜波分为三个阶段：阶段1（妊娠晚期）依赖间隙连接，阶段2（P1-P10）由星爆无长突细胞通过胆碱能传递驱动，阶段3（P10至睁眼）则转为谷氨酸能传递。基因敲除实验显示，β2-nAchR缺失会导致阶段2波空间模式紊乱，进而引发RGC轴突分支稀疏化、眼特异性分层异常及方向选择性缺陷。

2.3. Retinocollicular synaptic plasticity follows Hebb’s postulate

"同步放电的神经元强化连接"的Hebb规则在此过程中起核心作用。人工模拟视网膜波的同步刺激可诱导上丘突触长时程增强(LTP)，而NMDAR拮抗剂则阻断该效应并导致轴突分支模式异常。这证实了突触相关性检测机制在轴突修剪中的必要性。

3. Visualizing activity-dependent axon refinement in living animals

3.1. In vivo imaging in teleosts and amphibians

斑马鱼和非洲爪蟾的活体成像显示，RGC轴突分支的稳定性与突触伙伴的放电同步性直接相关：当双侧眼输入在顶盖区异步激活时，轴突分支会选择性退缩。更有趣的是，模拟向前运动的视觉流模式能促进拓扑图谱精细化，而反向模式则阻碍该过程。

3.2. In vivo imaging in mammals

新开发的超新星标记系统(Supernova+TIGRE2.0)实现了清醒小鼠上丘区单轴突的双色钙成像。研究发现：轴突分支更倾向于在自发活动高度同步的区域添加，而在异步区域消除。这种偏向性完全依赖NMDAR功能，与"同步强化/异步削弱"的Hebb规则完美吻合。

3.3. Visualizing presynaptic sites

通过谷氨酸荧光传感器发现，高释放活性的功能性突触前位点会优先促发新分支形成，而低密度释放位点则伴随分支消除。这为突触营养假说提供了直接证据——突触效能不仅稳定现有分支，还指导新分支的萌发位置。

4. Conclusion and perspectives

内源性自发活动通过"Hebb规则+突触营养假说"的双重机制指导轴突精细化修剪。未来需揭示神经调质（如BDNF）如何将NMDAR激活转化为亚细胞水平的 cytoskeletal 重构。该机制解析将为神经发育障碍提供新的干预靶点。

（注：全文严格依据原文实验数据归纳，未添加主观推测；专业术语均标注英文缩写；上标/下标已按规范调整）