多巴胺D1受体在纹状体中间/尾侧亚区的特异性抑制可预防帕金森病小鼠模型中的L-DOPA诱导运动障碍

为解决帕金森病(PD)患者长期接受L-DOPA治疗引发的运动障碍(LID)问题，日本研究人员通过腺相关病毒(AAV)介导的shRNA靶向沉默纹状体中间/尾侧区(IC)的多巴胺D1受体(DRD1)，发现该亚区特异性DRD1 knockdown可显著减轻6-OHDA损伤模型小鼠急慢性L-DOPA给药后的异常运动行为，揭示了IC区DRD1信号通路在LID发生中的关键作用，为精准治疗提供了新靶点。

　　

帕金森病作为一种常见的神经退行性疾病，其核心治疗药物L-DOPA在长期使用后会导致约半数患者出现难以控制的异常不自主运动，即L-DOPA诱导运动障碍(LID)。这种现象严重制约了治疗效果，但具体机制尚未完全阐明。既往研究表明，纹状体多巴胺D1受体(DRD1)信号通路的异常激活与LID密切相关，然而纹状体作为高度异质性的脑区，其不同亚区在LID发生中的具体作用仍不清楚。

日本Kurume大学的研究团队在《Neuroscience Letters》发表的研究中，首次明确了纹状体中间/尾侧区(IC)的DRD1信号在LID中的决定性作用。研究人员采用AAV-shRNA介导的基因沉默技术，在6-羟基多巴胺(6-OHDA)单侧损伤的PD模型小鼠中，特异性敲低IC亚区的DRD1表达，发现该操作能显著减轻急慢性L-DOPA给药诱发的异常不自主运动。值得注意的是，对LID无关的吻侧区(R)或背外侧中间/吻侧区(DL-IR)进行相同操作则无此效果。

关键技术方法包括：使用雄性C57BL/6N小鼠建立单侧6-OHDA损伤PD模型；通过立体定位注射AAV-shDrd1
-mCherry实现IC亚区特异性DRD1 knockdown；采用标准化量表评估急慢性L-DOPA给药后的异常不自主运动(AIM)评分；通过免疫荧光验证DRD1表达抑制效果。

【Significant statement】
研究证实IC亚区DRD1的特异性抑制可阻断LID发展，确立了该亚区在LID病理机制中的核心地位。

【Knockdown of DRD1 in the IC of the striatum in unilateral 6-OHDA-lesioned mice】
通过双位点立体定位注射AAV-shDrd1
至IC区，免疫荧光显示mCherry标记区域DRD1表达显著降低。行为学检测发现，IC区DRD1 knockdown组小鼠在L-DOPA给药后的轴向、肢体、口面部AIM评分均较对照组下降50%以上。

【Discussion】
区别于既往全纹状体DRD1调控的研究，本研究发现IC亚区特异性DRD1抑制即可产生显著抗LID效果，提示该亚区可能存在独特的信号转导特征。IC区作为感觉运动信息整合的关键节点，其DRD1过激活可能导致直接通路中型多棘神经元(dMSNs)异常放电模式。

【Conclusion】
该研究不仅证实了DRD1在IC亚区的因果作用，更提出了基于脑区特异性的精准干预策略。相较于全身性DRD1拮抗剂可能导致的广泛副作用，靶向IC区的基因治疗或药物递送系统可能成为未来LID治疗的新方向。研究还提示纹状体功能亚区的精细划分对理解基底神经节环路功能障碍具有重要意义。

（注：所有实验细节均来自原文，作者包括Keita Sugiyama、Mahomi Kuroiwa等，研究受日本学术振兴会资助，声明使用ChatGPT辅助写作但经人工校验）