综述：纤维蛋白种子诱导的突触核蛋白病动物模型：病理机制、疾病建模与治疗意义

这篇综述系统阐述了α-突触核蛋白（αSyn）预形成纤维（PFFs）在动物模型中诱导突触核蛋白病（如路易体病LBD和多系统萎缩MSA）的病理机制，重点探讨了朊病毒样传播假说、菌株特异性构象差异对疾病异质性的影响，以及基于该模型开发的疾病修饰疗法（如被动免疫、αSyn表达调控和神经元活性调节）。作者创新性提出模板扩增技术可保留患者源性αSyn纤维（LB-αSyn）的原始构象，为精准模拟人类疾病提供新思路。

　　

纤维蛋白种子诱导的突触核蛋白病动物模型研究进展

病理机制与模型构建
α-突触核蛋白（αSyn）在生理状态下呈天然未折叠构象，而在病理条件下错误折叠形成纤维聚集体。动物实验证实，将αSyn预形成纤维（PFFs）注射到宿主脑区后，可触发内源性αSyn的模板依赖性纤维化，形成路易小体（LBs）和路易神经突（LNs）样包涵体。通过电子显微镜观察发现，超声破碎处理的PFFs片段（<500nm）具有更强的致病性。值得注意的是，αSyn病理在神经环路中的传播呈现时空特异性：纹状体注射后1个月即可在黑质致密部（SNpc）观察到包涵体，6个月后出现多巴胺能神经元丢失；而嗅球（OB）注射模型则优先在边缘系统形成病理，伴随嗅觉功能障碍。

疾病特异性建模策略
针对路易体病（LBD），研究者开发了多种位点特异性注射模型：

• 纹状体模型：野生型小鼠注射小鼠αSyn PFFs（mPFFs）6个月后出现运动障碍，黑质神经元损失达35%；转A53T突变人αSyn的BAC转基因小鼠则加速至2个月出现表型。
• 肠道模型：胃壁注射后，病理αSyn通过迷走神经逆行传输至迷走神经背核（dmX），但仅在过表达αSyn的转基因动物中观察到向上传播。
• 睡眠障碍模型：注射至丘脑下核（SLD）可模拟快速眼动睡眠行为障碍（iRBD）的肌张力丧失异常，并随时间进展为帕金森样症状。

对于多系统萎缩（MSA），研究发现野生型小鼠注射mPFFs后12个月才出现少突胶质细胞包涵体（GCIs），且病理分布与神经环路损伤区域重叠。RNAscope技术揭示MSA患者GCIs中SNCA
mRNA表达上调，提示少突胶质细胞可能通过增加αSyn表达促进模板纤维化。

菌株假说与构象研究
冷冻电镜（cryo-EM）研究发现，LBD和MSA患者脑提取物中的αSyn纤维具有截然不同的原子级构象。蛋白酶K消化实验显示MSA来源的αSyn聚集体具有更高抵抗性。通过模板扩增技术（如优化LB-αSyn与重组单体的化学计量比）可20倍扩增患者源性纤维，并保留其原始构象特征。注射扩增产物的Thy1-SNCA
/Snca
^-/-
转基因小鼠再现了LBD典型的轴突肿胀样病理，而传统PFFs则诱导细神经突病变。

治疗策略与转化价值
基于病理传播机制，研究者探索了多环节干预方案：

• 被动免疫：靶向αSyn C末端的抗体ABBV-0805可减少PS19转基因小鼠90%的包涵体。
• 神经元活性调控：AMPA受体拮抗剂perampanel通过抑制巨胞饮作用降低PFFs摄取，钙调磷酸酶抑制剂环孢素可阻断Ca²⁺
  -CaM-CN信号通路。
• 基因治疗：反义寡核苷酸（ASO）使Snca
  mRNA降低50%，几乎完全阻止包涵体形成。

挑战与展望
当前模型仍存在三大瓶颈：MSA特异性GCIs形成机制不明、患者源性纤维扩增技术尚未标准化、跨突触传播分子机制有待解析。未来需开发能保留MSA纤维原始构象的扩增方法，并阐明少突胶质细胞间αSyn传播的独特途径。这些突破将推动针对不同突触核蛋白病亚型的精准治疗策略诞生。