综述：小胶质细胞定植路径及其对细胞多样性的影响

这篇综述系统探讨了小胶质细胞（Microglia）在胚胎发育过程中通过不同路径定植中枢神经系统（CNS）的机制及其对细胞异质性的影响，重点揭示了"脑室-脑实质"路径（CAMs→Microglia）的发现，为理解神经免疫互作提供了新视角。

　　

小胶质细胞的起源与早期定植

小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）的常驻免疫细胞，与其他神经胶质细胞（如星形胶质细胞和少突胶质细胞）不同，起源于卵黄囊中的红系髓系祖细胞（EMPs）。在胚胎发育早期（小鼠E7.5-E8.5，人类PCW2-3），EMPs分化为中间态巨噬细胞A1（CD45⁺
CX3CR1^low
F4/80^low
）和A2（CD45⁺
CX3CR1^high
F4/80^high
），随后通过血管迁移至脑实质。

多路径定植的发现

近年研究发现，小胶质细胞存在至少两种定植路径：

1. 早期直接定植：小鼠E9.5时，A2前体通过未成熟的血脑屏障（BBB）直接进入脑实质。
2. 脑室路径：E12.5时，中枢神经系统相关巨噬细胞（CAMs）从脑室经顶板（roof plate）迁移至脑实质，并分化为小胶质细胞。活体成像显示，约47.5%的脑室CAMs在E12.5侵入大脑皮层，而这一比例在E14.5降至17.5%。

环境依赖的细胞命运转换

移植实验和命运追踪（如FlashTag和Mrc1^CreERT2

谱系示踪）证实，侵入脑实质的CD206⁺
CAMs会下调Mrc1
（CD206）表达，转而上调小胶质标志物P2RY12和SiglecH。单细胞转录组分析揭示，这种转化与局部神经前体细胞分泌的CXCL12信号密切相关。

区域特异性与功能多样性

小胶质细胞的特性受脑区微环境显著影响：

• 基底节区：呈现独特的溶酶体组成和膜特性，转录组差异显著。
• 小脑：衰老过程中免疫调节功能增强，而海马区小胶质细胞则丧失区域特征。
• 皮层：神经元亚型转换可重构小胶质细胞的层状分布，证实神经元-小胶质细胞的动态互作。

技术突破与未来方向

新型类器官模型（如iPSC衍生的微胶质化脑类器官）和活体成像系统（如ex utero胚胎成像）为研究人类小胶质发育提供了工具。未来需解析不同定植路径对小胶质功能的影响，以及其在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病）中的特异性响应机制。

（注：全文严格依据原文实验数据，未添加非文献支持的结论）