雷公藤活性成分Celastrol通过关键残基互作抑制5-HT3A 受体的机制：电生理与分子对接的比较研究

本研究针对5-HT3A 受体过度激活引发的内脏高敏感性和胃肠动力紊乱问题，通过电生理与分子对接技术，首次揭示雷公藤衍生物Celastrol、Triptolide和Triptonide对5-HT3A 受体的浓度依赖性抑制作用，其中Celastrol通过结合K127/Y114残基实现83%抑制率，为开发新型胃肠神经调节药物提供理论依据。

　　

在传统中药雷公藤（Tripterygium wilfordii）被用于治疗炎症和自身免疫疾病的数百年后，现代研究发现其活性成分可能对神经系统疾病具有潜在价值。5-羟色胺3A型（5-HT_3A
）受体作为配体门控离子通道，在调节内脏敏感性和胃肠动力中扮演关键角色，其过度激活与肠易激综合征（IBS）等多种疾病相关。然而，现有5-HT_3A
受体拮抗剂存在中枢副作用等问题，亟需开发新型靶向调节剂。

为解决这一难题，来自中国的研究团队通过电生理与计算生物学相结合的策略，系统评估了雷公藤三种活性成分——Celastrol、Triptolide和Triptonide对5-HT_3A
受体的调控作用。研究发现，这三种化合物均能浓度依赖性地抑制5-HT诱导的电流（I_5-HT
），其中Celastrol在100 μM时抑制率高达83%，显著优于另两种成分。通过电压钳技术证实其作用机制与通道阻滞无关，分子对接则锁定K127和Y114为Celastrol的关键结合位点，突变实验进一步验证了这两个残基的功能重要性。该成果发表于《Neuroscience Letters》，为开发靶向5-HT_3A
受体的植物药提供了重要理论支撑。

关键技术方法
研究采用非洲爪蟾（Xenopus）卵母细胞表达系统，通过双电极电压钳记录5-HT_3A
受体电流；利用AutoDock等软件进行分子对接预测结合位点；通过定点突变技术构建K127A/Y114F突变体验证关键残基功能。动物实验经伦理委员会批准（CNU IACUC-YB-2016-07）。

研究结果

1. 抑制效应：Celastrol在100 μM时抑制率达83%，而Triptolide和Triptonide在300 μM时仅分别抑制40%和30%，且抑制作用可逆。
2. 机制解析：电压依赖性实验表明三者均非开放通道阻滞剂；分子对接显示Celastrol与跨膜区K127/Y114形成氢键和π-阳离子相互作用。
3. 突变验证：K127A和Y114F突变使Celastrol抑制率分别下降至42%和35%，证实这两个残基的关键作用。

讨论与意义
该研究首次阐明Celastrol通过特异性结合5-HT_3A
受体跨膜区发挥高效抑制作用，其靶向性优于传统拮抗剂。由于5-HT_3A
受体与内脏痛觉传导密切相关，这一发现为开发治疗IBS等疾病的天然药物提供了新思路。值得注意的是，雷公藤成分具有多靶点特性，未来需进一步评估其选择性。研究团队指出，Celastrol的低中枢渗透性可能减少神经系统副作用，但其临床应用仍需更多药代动力学和毒理学数据支持。这项工作不仅拓展了传统中药的现代药理认知，也为神经胃肠病学领域的药物研发开辟了新途径。