金丝桃素通过P2X7R-蛋白酶体-Nrf2-GPX4轴改善糖尿病心脏自主神经病变的机制研究

本研究针对糖尿病心脏自主神经病变(DCAN)治疗难题，首次揭示金丝桃素(HYP)通过抑制P2X7受体(P2X7R)过度激活，降低钙离子依赖性蛋白酶体活性，从而稳定核因子E2相关因子2(Nrf2)表达，抑制铁死亡(ferroptosis)和炎症反应，显著改善糖尿病大鼠心率变异性(HRV)和交感神经放电(SND)等异常指标，为DCAN治疗提供了新靶点和天然药物干预策略。

　　

糖尿病作为全球重大公共卫生问题，其并发症糖尿病心脏自主神经病变(DCAN)已成为糖尿病患者死亡的关键因素。临床数据显示，约60%的糖尿病患者合并DCAN，其心室心律失常和心源性猝死风险较常人高出5倍。当前单药治疗难以有效重建心脏自主神经功能，而传统治疗策略对疾病核心机制——交感神经过度激活与氧化应激失衡的干预效果有限。

南昌大学研究人员在《NeuroToxicology》发表的研究首次探索了中药单体金丝桃素(Hypericin, HYP)对DCAN的治疗潜力。该团队发现，糖尿病状态下P2X7受体(P2X7R)的异常激活会引发钙离子(Ca²⁺
)超载，进而增强蛋白酶体活性，加速关键抗氧化因子核因子E2相关因子2(Nrf2)的降解。这一级联反应最终导致铁死亡(ferroptosis)和交感神经兴奋性升高，表现为心率(HR)、血压(BP)异常以及心率变异性(HRV)指标恶化。

研究采用高糖高脂饮食诱导的T2DM大鼠模型，通过检测心脏自主神经功能参数、分子生物学分析和组织病理学评估等技术手段。结果显示，HYP能显著抑制P2X7R表达，降低Ca²⁺
依赖性蛋白酶体活性，使Nrf2蛋白水平提升2.3倍，同时上调其下游靶标谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)。这种调控作用有效逆转了糖尿病大鼠的交感神经放电(SND)振幅增高、HRV频谱成分(TP、VLF、LF、HF)降低等病理特征。

Autonomic nervous system damage in DCAN
实验证实DCAN模型大鼠存在明确的自主神经损伤：颈交感神经放电振幅增加51%，静息心率升高25%，同时HRV的Total Power(TP)下降62%。这些异常与P2X7R-Nrf2-GPX4轴失调显著相关。

Discussion
研究突破性地揭示了P2X7R通过非经典途径——即不依赖炎症小体激活而是通过钙-蛋白酶体轴调控Nrf2稳定性，进而影响铁死亡进程。HYP的干预效果表明，靶向该通路可同时改善氧化应激和自主神经功能障碍，这为开发多靶点DCAN治疗药物提供了理论依据。

Conclusion
该研究确立了P2X7R-proteasome-Nrf2-GPX4信号轴在DCAN发病中的核心地位，阐明了HYP通过该通路发挥神经保护作用的分子机制。虽然动物实验显示HYP能使HRV参数恢复近70%，但其临床转化仍需通过患者来源的自主神经元模型验证。未来研究应着重解析该通路的时空动态特征及其与其他糖尿病并发症的关联性。

这项由Hongmin Guo、Congfa Zhou等学者完成的工作，不仅为理解DCAN的发病机制提供了新视角，更开创性地将传统中药活性成分与现代分子病理学相结合，为开发基于天然产物的精准治疗方案奠定了重要基础。研究获得国家自然科学基金(82160163、81860217等)支持，相关发现对改善糖尿病患者心血管预后具有重要临床意义。