综述：环境逆境、内质网应激与神经发生

这篇综述系统探讨了孕期环境逆境（如营养缺乏、感染、重金属等）通过诱发内质网应激（ER stress）和未折叠蛋白反应（UPR），干扰神经发生（neurogenesis）并导致神经发育障碍（NDDs）的分子机制，同时提出靶向ER/UPR的治疗策略，为理解环境编程与脑疾病关联提供了新视角。

　　

发育神经发生
神经发育是高度协调的过程，涉及神经干细胞（NSCs）增殖、分化和迁移。脊椎动物中枢神经系统（CNS）起源于外胚层衍生的神经管，NSCs通过顶端-基底极性维持神经上皮特性。环境逆境可能破坏NSCs的动态平衡，导致神经发生异常。

内质网应激与未折叠蛋白反应（UPR）
内质网（ER）是蛋白质折叠、钙储存和膜生物合成的关键场所。ER稳态失衡（如营养缺乏、钙紊乱）会引发未折叠蛋白积累，激活UPR——这一适应性反应通过PERK、IRE1和ATF6三条通路恢复蛋白稳态或触发凋亡。研究表明，发育期ER应激可损害神经发生，成为NDDs的潜在机制。

环境逆境与ER应激的关联
孕期暴露于母体压力、酒精、空气污染物或重金属等逆境因素，均可破坏ER稳态。例如，酒精通过抑制蛋白质糖基化诱导ER应激；铅暴露干扰钙平衡，激活UPR。这些应激反应可能通过抑制NSCs增殖或神经元迁移，导致小头畸形、自闭症谱系障碍（ASD）等NDDs。

ER应激与多通路串扰
ER应激与氧化应激、自噬和神经炎症存在密切交互。例如，UPR激活可增加活性氧（ROS）生成，而氧化应激又加剧ER蛋白折叠负荷；自噬通过清除错误折叠蛋白缓解ER压力，但其过度激活可能导致NSCs耗竭。神经炎症因子（如IL-6）进一步放大ER应激，形成恶性循环。

靶向治疗策略
目前研究聚焦于调节UPR通路的小分子药物，如PERK抑制剂GSK2606414、IRE1^α
调节剂KIRA6等。化学伴侣（如牛磺酸）和抗氧化剂（N-乙酰半胱氨酸）也被证实可缓解ER应激。未来需探索时空特异性干预，以避免全身性副作用。

总结
环境逆境通过ER应激干扰神经发生的假说，为NDDs的病因学提供了新框架。理解ER与多通路的串扰机制，将推动精准治疗策略的开发，改善神经发育异常患者的预后。