G9a抑制与大麻素受体激活协同治疗阿尔茨海默病的神经保护机制及药理学策略

为解决阿尔茨海默病(AD)中表观遗传失调与内源性大麻素系统(ECS)功能紊乱的协同病理机制问题，研究人员通过药理学手段探究G9a组蛋白甲基转移酶抑制剂(UNC0642)联合大麻素受体(CB1 R/CB2 R)激动剂(ACEA/JWH133)的神经保护作用。研究发现，G9a抑制可选择性增强CB1 R介导的ERK/cAMP信号通路，在SAMP8小鼠模型中显著改善认知功能、突触可塑性并减轻神经炎症，为AD的多靶点治疗提供新策略。

　　

阿尔茨海默病（AD）作为最常见的神经退行性疾病，其病理机制复杂且缺乏有效治疗手段。目前研究认为，表观遗传调控异常和内源性大麻素系统（ECS）功能障碍是推动AD进展的关键因素。组蛋白甲基转移酶G9a通过催化H3K9me2（组蛋白H3第9位赖氨酸二甲基化）修饰沉默基因表达，而ECS中的CB₁
R和CB₂
R受体分别参与神经元保护和免疫调节。但两者如何协同作用仍不清楚。更棘手的是，直接激活CB₁
R可能引发精神副作用，而单一靶向治疗往往难以全面改善AD的多维度病理特征。

为破解这一难题，研究人员开展了一项整合表观遗传调控与ECS干预的创新研究。通过药理学抑制G9a联合选择性激活大麻素受体，团队在细胞和动物模型中系统评估了这种双靶点策略对AD病理的改善作用。相关成果发表在《Neurotherapeutics》上，为开发AD治疗新方案提供了重要依据。

研究采用HEK-293T细胞转染和原代海马神经元培养验证分子机制，通过SAMP8小鼠（散发性AD模型）进行行为学测试（新物体识别NORT和物体位置OLT）、高尔基染色分析树突形态，并采用Western blot、qPCR等技术检测信号通路和炎症因子表达。

G9a选择性调控CB₁
R信号通路
在HEK-293T细胞中，G9a抑制剂UNC0642显著增强CB₁
R激动剂ACEA诱导的ERK1/2磷酸化，但对CB₂
R激动剂JWH133的作用无影响。在原代海马神经元中，UNC0642同时增强两种受体对cAMP水平的调控，表明神经元内存在更复杂的交叉对话机制。

受体表达与神经炎症的协同调控
SAMP8小鼠海马区CB₂
R转录本显著升高，而所有治疗组（尤其是UNC0642单用或联用）均能降低其表达。微胶质细胞激活标志物（Trem2、Cd33、iNOS）和促炎因子（Tnf-α）在联合治疗组呈现最显著下调，证实G9a抑制可放大 cannabinoid 受体的抗炎效应。

突触修复与认知改善
高尔基染色显示，UNC0642+JWH133联合治疗使树突棘密度完全恢复正常，而UNC0642+ACEA在OLT测试中实现空间记忆的完全恢复。双靶点治疗还显著提升突触蛋白（SNAP25、PSD95）和神经营养因子（BDNF）表达，并部分恢复p38磷酸化水平。

这项研究首次阐明G9a通过表观遗传机制差异调控CB₁
R/CB₂
R信号的特异性，其创新性体现在三方面：一是揭示UNC0642通过解除CB₁
R基因抑制增强神经保护；二是证明联合用药可规避单一靶点的局限性；三是建立表观遗传-ECS互作的理论框架。特别值得注意的是，低剂量联合方案（1 mg/kg）即显示出协同效应，这为降低临床用药风险提供重要参考。

未来研究可进一步探索G9a在其它神经退行性疾病中对ECS的调控作用，并优化给药方案以平衡疗效与安全性。该成果不仅为AD治疗开辟了新途径，也为理解表观遗传-神经免疫-突触可塑性的网络调控提供了范例。