综述：基于CLP统一分类的神经毒性物质参考列表

这篇综述系统梳理了欧盟CLP法规（(EC) No 1272/2008）中经RAC评估的113种神经毒性物质（STOT SE/RE分类），为开发神经毒性新方法（NAMs）提供权威参考。文章强调透明化筛选标准对NAM验证的重要性，并指出活性物质（AS）在列表中的主导地位反映了监管偏倚，呼吁构建更全面的共识列表以覆盖化学多样性。

　　

神经毒性物质监管与替代方法开发的桥梁

背景与监管框架

随着全球减少动物实验的呼声高涨，神经毒性新方法（NAMs）的开发成为迫切需求。欧盟CLP法规通过STOT SE（单次暴露）和STOT RE（重复暴露）分类体系，将113种物质列为神经毒性参考物质，其中96种通过单次暴露、20种通过重复暴露数据确认。这些物质主要涵盖杀虫剂（如拟除虫菊酯、有机磷）和工业化学品，其分类基于RAC对生物体神经系统的功能性或结构性损害评估。

关键物质与作用机制

拟除虫菊酯（如氯氟氰菊酯）通过干扰电压敏感钠通道（VSSC）引发震颤；有机磷化合物（如亚胺硫磷）抑制乙酰胆碱酯酶（AChE）导致神经递质蓄积；新烟碱类（如噻虫胺）靶向nAChR受体。值得注意的是，甲基氯化汞通过干扰谷氨酸摄取和胆碱能系统引发严重神经病变，而丙烯酰胺则通过形成蛋白质加合物破坏突触小泡循环。

发育与成人神经毒性的交叉

尽管CLP将发育期暴露导致的神经毒性归为生殖毒性类别，但三例物质（如二甲基锡二氯化物）同时具有STOT和发育毒性分类，暗示成人神经毒性物质可能跨界影响发育。这一现象在DNT体外电池（IVB）测试中得到佐证——甲基氯化汞等成人神经毒质在发育模型中同样显示阳性。

参考列表的局限与挑战

当前列表存在明显偏倚：86%的神经毒性物质为农药/杀菌剂活性成分（AS），而工业化学品占比不足。这源于CLP第36条对非AS物质分类的限制性要求。此外，挥发性有机物（如甲苯）和纳米材料的测试难题凸显了NAM适用性边界的技术瓶颈。

全球协作与未来方向

作者呼吁整合国际资源（如美国EPA的DNTREF、NeurotoxKb 1.0）构建共识列表，并强调透明化筛选标准对验证NAM敏感性的关键作用。例如，RISCTOX列表因依赖过时分类标准而可信度受限，而ENRICH列表因混合危害与暴露数据可能误导验证方向。

科学启示

神经毒性NAMs的开发需平衡监管需求与科学严谨性：

1. 机制覆盖：现有方法对钠通道靶向物质（如拟除虫菊酯）检测灵敏，但对有机溶剂易出现假阴性；
2. 模型优化：人源iPSC神经元和微电极阵列技术有望突破跨物种预测瓶颈；
3. 数据整合：AOP（不良结局通路）框架需补充时空参数以提高体外-体内关联性。

通过弥合监管结论与前沿科学的鸿沟，本文为构建下一代神经毒性评估体系提供了基石。