综述：microRNAs在结直肠癌中的多面作用：发病机制与治疗意义

这篇综述系统阐述了microRNAs（miRNAs）在结直肠癌（CRC）中的调控机制，揭示了其通过Wnt/β-catenin、PI3K/AKT等通路影响肿瘤发生、转移和化疗耐药的关键作用，并探讨了miRNAs作为诊断标志物和治疗靶点的潜力，为CRC精准医疗提供了新思路。

　　

microRNAs在结直肠癌中的多面作用：发病机制与治疗意义

Abstract
MicroRNAs（miRNAs）作为基因表达的关键调控因子，其失调与包括肿瘤在内的多种疾病密切相关。在结直肠癌（CRC）中，miRNAs通过遗传和表观遗传改变参与肿瘤发生，但个体miRNA的具体作用机制尚未完全阐明。本综述旨在阐明miRNAs在CRC中的多面角色，包括其在致癌通路中的参与、作为诊断标志物的潜力以及治疗靶点的开发前景。

1. Introduction
CRC是全球第四大常见癌症和第二大癌症相关死亡原因。其发病机制涉及APC、KRAS和TP53等基因突变，以及CpG岛甲基化表型（CIMP）和微卫星不稳定性（MSI）等表观遗传改变。尽管现有治疗手段包括手术、化疗（如5-FU、奥沙利铂）和靶向治疗（如抗EGFR药物西妥昔单抗），但耐药性仍是主要挑战。近年研究发现，非编码RNA（ncRNA）尤其是miRNAs在CRC侵袭、转移和耐药中发挥核心作用。

2. microRNAs的生物合成、功能及在癌症中的作用
miRNAs是一类19-25核苷酸的非编码RNA，通过RNA干扰（RNAi）机制调控靶基因表达。其生物合成经历核内pri-miRNA加工、胞质pre-miRNA剪切及RISC复合体装载等步骤。单个miRNA可靶向数百个mRNA，而单个mRNA也可被多个miRNAs调控，形成复杂的调控网络。Croce团队首次发现miR-15a/16-1簇在慢性淋巴细胞白血病中的缺失，开启了miRNAs与癌症关联的研究。

2.1. microRNAs作为治疗靶点的应用
目前miRNA靶向策略主要包括小分子抑制剂（如Enoxacin）和反义寡核苷酸（如antagomirs）。锁核酸（LNA）修饰可增强miRNA抑制剂的稳定性。临床已有多个基于miRNA的疗法进入试验阶段，例如靶向miR-16的TargomiR和抗miR-155的Cobomarsen。

3. microRNAs在结直肠癌中的作用
3.1. microRNAs与CRC发生发展
miR-143/145簇通过抑制KRAS和EGFR等靶点发挥抑癌作用，其启动子甲基化导致表达下调。miR-17/92簇（含miR-17、miR-20a等）则通过激活Wnt/β-catenin通路促进肿瘤增殖。miR-34家族受p53调控，通过靶向NOTCH1和SIRT1抑制肿瘤干细胞特性。

3.2. microRNAs与CRC进展
miR-155通过调控claudin-1促进EMT；miR-200家族（如miR-141）则通过抑制ZEB1/2抑制转移。CAFs分泌的miR-31通过抑制自噬基因增强放疗抗性。

3.3. microRNAs与CRC化疗及放疗耐药
miR-195/497通过靶向BCL2家族增敏奥沙利铂；miR-34a下调可激活MDR1介导的多药耐药。放疗抗性相关miR-21-5p通过PDCD4抑制增强DNA修复能力。

4. 循环microRNAs在CRC中的应用
血清miR-21-5p和miR-210可作为诊断标志物（AUC>0.9）；miR-19a-3p水平与5-FU治疗反应相关。外泌体miR-1246通过PI3K-AKT通路传递耐药性。

5. Conclusions
尽管miRNAs在CRC中的调控网络仍存在动态性和组织特异性等挑战，但其作为“分子开关”的潜力已得到广泛验证。未来研究需聚焦于递送系统优化和临床转化，以推动miRNA指导的个体化治疗策略。