综述：miRNA在生物衰老与年龄相关疾病中的新兴作用

这篇综述系统阐述了微小RNA（miRNA）作为表观遗传调控因子在衰老机制和年龄相关疾病（如心血管病、神经退行性疾病、代谢综合征等）中的关键作用，探讨了其与DNA损伤、细胞衰老（SASP）、线粒体功能障碍等衰老标志的相互作用，并展望了miRNA作为生物标志物和治疗靶点的临床转化前景。

　　

miRNA：衰老与疾病的分子调控者

1. 引言
衰老是分子和细胞损伤累积导致功能衰退的过程。尽管生活方式干预（如热量限制）可促进健康衰老，但目前缺乏有效延缓衰老的医疗手段。Geroscience（衰老科学）提出通过靶向衰老核心机制（如DNA损伤、炎症）同步防治多种年龄相关疾病。其中，miRNA作为小型非编码RNA，通过调控基因表达成为连接衰老生物学与疾病的枢纽。

2. miRNA调控衰老的生物学机制

2.1 DNA损伤
miRNA通过调控ATM/ATR-p53-p21^cip1/waf1
通路影响DNA损伤修复：

• miR-18a/-26b等抑制ATM翻译，阻碍双链断裂修复
• miR-34a通过p53依赖途径促进衰老，而miR-504则抑制p53
• miR-29家族通过抑制Ppm1d（Wip1）增强p53磷酸化，加速衰老

2.2 细胞衰老
miRNA动态调控衰老相关分泌表型（SASP）：

• miR-24抑制p16^ink4a
  延缓衰老
• miR-146a/b通过抑制IRAK1负调控SASP炎症因子（IL-6/8）
• 衰老细胞外泌体携带促生存miRNA（如miR-155）传播衰老信号

2.3 线粒体功能障碍

• miR-181c抑制COX1导致心功能衰竭
• miR-214下调SIRT3诱发心肌肥厚
• miR-378/378?缺失增强脂肪氧化，抵抗肥胖

3. 年龄相关疾病中的miRNA

3.1 神经退行性疾病

• 阿尔茨海默病（AD）患者脑内miR-34c上调，促进Aβ沉积
• miR-132递送可改善Tau病理和认知功能
• 外泌体miR-485-3p ASO通过CD36增强Aβ清除

3.2 心血管代谢疾病

• 心衰患者血浆miR-423-5p升高，与肌钙蛋白T正相关
• miR-126调控血管生成，其缺失导致冠状动脉疾病
• miR-375作为β细胞死亡标志物预测1型糖尿病

3.3 肌肉骨骼疾病

• 骨质疏松中miR-146a通过Wnt信号调控骨量
• miR-29b-5p纳米颗粒促进软骨再生
• 肌少症患者血清miR-486水平下降

3.4 癌症

• miR-21通过PTEN抑制促进乳腺癌转移
• miR-9在口腔癌中靶向CDK6发挥抑癌作用
• circRNA_0025202通过吸附miR-182-5p增强他莫昔芬敏感性

4. 挑战与展望
尽管miRNA在基础研究中展现出巨大潜力，其临床转化仍需解决：

1. 器官特异性递送技术
2. 标准化检测方法
3. 临床试验验证与临床终点的相关性
   未来研究应聚焦于开发基于miRNA的"衰老时钟"和联合senolytics（衰老细胞清除剂）的协同疗法。