综述：基于环状RNA的抗miR疗法：高血压治疗的新策略

这篇综述系统探讨了环状RNA（circRNA）作为microRNA（miRNA）分子海绵调控肾素-血管紧张素系统（RAS）的机制，重点阐述了抗miR（AntimiR）疗法（包括antagomir、LNA、TuD等）在原发性高血压和肺动脉高压（PAH）中的治疗潜力，为开发精准靶向的RNA疗法提供了新视角。

　　

引言：心血管治疗的新前沿

环状RNA（circRNA）是一类共价闭合的非编码RNA，通过吸附miRNA或RNA结合蛋白调控基因表达。其独特的环形结构赋予其抗核酸酶降解的特性，在心血管疾病（CVD）中发挥关键作用。作为竞争性内源RNA（ceRNA），circRNA通过"分子海绵"机制调控miRNA活性，进而影响高血压相关通路。

circRNA/miRNA与其他非编码RNA的互作机制

circRNA与miRNA的互作主要通过海绵吸附、竞争性结合和RISC复合体调控实现。例如，circGFRA1通过结合miR-188-3p促进非小细胞肺癌增殖；而snoRNA衍生的miRNA（如miR-28）兼具RNA修饰和基因调控双重功能。这些互作网络通过调控RAS组分（如ACE2、AT1R）影响血管张力。

抗miR技术：miRNA抑制的先进策略

3.1 拮抗剂（Antagomir）
胆固醇修饰的2′-O-甲基化单链RNA能特异性沉默miR-125a-5p，改善肺动脉平滑肌细胞（PASMC）凋亡抵抗。
3.2 锁核酸（LNA）
核糖2′,4′位甲基化修饰的LNA-miR-92a可逆转血管内皮功能紊乱，降低Ang II诱导的收缩压（SBP）和舒张压（DBP）。
3.3 刚性诱饵（TuD）
含发夹结构的TuD-miR-25通过上调SERCA2a钙转运蛋白改善心衰模型的心功能。

抗miR在肺动脉高压中的创新应用

miR-20a antagomir通过激活BMPR2信号抑制缺氧性肺血管重塑；而LNA-miR-154则通过调控p53减轻心肌纤维化。值得注意的是，circRNA_004592/miR-374c/FOXC1轴可促进PASMC增殖，成为PAH治疗的潜在靶点。

circRNA在高血压中的分子机制

临床研究发现：

• hsa_circ_0037909通过吸附miR-637上调ACE2
• hsa_circ_0122153/miR-483-3p轴调控醛固酮分泌
• 脑干circRNA Galntl6通过miR-335/Lig3通路改善氧化应激

circRNA-miRNA在RAS中的串扰

关键调控轴包括：

1. circHIPK2/miR-145-5p/ADAM17促进血管平滑肌细胞表型转换
2. mmu_circ_0000790/miR-374c/FOXC1驱动肺血管重构
3. circSMOC1/miR-329-3p/PTBP1重编程PASMC代谢

抗miR治疗的挑战与突破

尽管存在递送效率（如肝毒性LNA）和脱靶效应等瓶颈，新型递送系统展现出潜力：

• 半乳糖胺（GalNAc）偶联LNA实现肝靶向
• 脂质纳米颗粒（LNP）保护circRNA免受降解
• AAV9载体介导的TuD抑制剂在中枢神经系统特异性表达

结论与展望

circRNA-AntimiR联合疗法为高血压的机制靶向治疗开辟了新途径。未来需优化递送系统，验证长期安全性，并通过类器官模型和人工智能加速临床转化。该策略有望填补当前RAS抑制剂治疗的空白，推动心血管精准医学发展。