综述：气体信号分子在癌症转移中的新视角

（编辑推荐）本综述系统阐述了气体信号分子（NO/CO/H2 S）在癌症转移中的双重作用，揭示其通过调控EMT、MMPs、VEGF等通路影响转移进程，为靶向治疗提供新思路。专业术语标注清晰，机制解析深入，是肿瘤微环境研究的重要参考。

　　

Abstract
癌症转移是患者死亡的主因，而气体信号分子NO、CO和H₂
S（统称gasotransmitters）在此过程中扮演复杂角色。这些分子在生理浓度下发挥稳态调控作用，高浓度时则具有细胞毒性。它们通过调节淋巴/血管生成（如VEGF-C/eNOS轴）、EMT（如Snail/RKIP平衡）、基质重塑（如MMP2/9）及免疫微环境（如S-亚硝基化修饰）等机制，双向影响转移进程。

Introduction
NO、CO和H₂
S作为内源性气体分子，具有脂溶性高、膜穿透性强等特点。其作用呈现浓度依赖性：低浓度时通过PI3K/AKT等通路保护细胞，高浓度则通过ROS/RNS诱发损伤。在转移级联中，它们参与肿瘤细胞脱落、循环、定植全过程，并与靶向药物（如ROCK抑制剂Y-27632）存在潜在协同效应。

NO的双面性
• 促转移机制：iNOS衍生的NO通过cGMP-PKG-ERK1/2上调MMP2/9，促进结肠癌细胞侵袭；mTORC2-eNOS轴通过增强侵袭伪足形成驱动膀胱癌转移。
• 抑转移证据：肝癌转移患者血清NO水平显著低于无转移者；NO供体JS-K通过TIMP2/p38抑制乳腺癌侵袭。争议可能与细胞类型（如乳腺癌MCF-7 vs MDA-MB-231）及浓度梯度相关。

CO的抑癌优势
HO-1/CO系统通过多重途径抑制转移：

1. CORM-2通过LKB1-AMPK-mTOR轴阻断前列腺癌EMT；
2. 新型SMA/CORM-2复合物降低结直肠癌MMP2/9分泌；
3. 低剂量CO（250 ppm）下调HRG1/CYP1B1-SP1通路，抑制乳腺癌肺转移。临床转化需平衡其毒性与治疗窗口。

H₂
S的争议舞台
• 促转移表现：前列腺癌中CTH/H₂
S通过p65硫磺化激活NF-κB-IL1β-VEGF轴；PDAC中CBS/H₂
S通过STAT3-Wnt通路诱发EMT。
• 抑转移案例：结肠癌中CBS抑制剂YD017显著减少肝转移灶；H₂
S供体ADT-OH通过抑制FAK/Paxillin阻碍黑色素瘤迁移。其双向性可能与CD36脂肪酸转运等新机制相关。

协同治疗前景
NOSH-阿司匹林等双气体供体药物展现协同效应：
• NBS-1120通过NO/H₂
S联合释放诱导结肠癌细胞凋亡；
• 纳米系统NOSH@MSN-Au-Gal联合放疗增强肝癌治疗效果。未来需探索CO与NO/H₂
S的三重调控网络。

Conclusions and future perspectives
气体信号分子通过PI3K/AKT、NF-κB等核心通路构成癌症转移调控网络。开发时空可控的供体药物（如CORMs靶向递送）、探索气体交叉对话（如CO-H₂
S平衡）将成为突破方向。