炔基硫醚：一种用于化学选择性交叉亲电偶联的新型多功能炔基物种

本研究针对交叉亲电偶联(XEC)中碳亲电试剂开发不足的问题，报道了钴催化炔基硫醚与多种烷基卤化物的高化学选择性XEC反应。该反应可耐受芳基(伪)卤素(Ar-I/Br/Cl/OTf/OTs/SMe)等常见偶联手柄，成功构建60余种内炔化合物(收率最高达96%)。机理研究表明，炔基硫醚的硫阴离子可调控炔基-Co中间体活性，为复杂分子构建提供新策略。

　　

在现代有机合成化学中，交叉亲电偶联(Cross-Electrophile Coupling, XEC)作为一种直接连接两个亲电试剂的策略，可避免预先制备有机金属试剂的繁琐步骤。然而现有XEC反应面临重大挑战：传统炔基亲电试剂(如炔基卤化物)往往与广泛使用的芳基(伪)卤素(Ar-I/Br/Cl/OTf/OTs/SMe)发生竞争反应，导致化学选择性控制困难。这种局限性严重制约了XEC在复杂分子构建中的应用，特别是在需要保留多种官能团的药物分子合成中。

为解决这一难题，研究人员创新性地将炔基硫醚(Alkynyl Sulfide)引入XEC体系。通过系统的条件优化发现，钴催化剂可高效活化炔基硫醚中的C-S键，实现其与各类烷基卤化物的选择性偶联。值得注意的是，该反应展现出惊人的官能团兼容性——即使存在高活性的芳基碘、溴、氯甚至三氟甲磺酸酯(OTf)等传统偶联手柄，反应仍能优先发生在炔基硫醚位点。这种独特的化学选择性使研究人员成功构建了60余个结构多样的内炔化合物，最高收率达96%。

在机理研究方面，通过动力学实验和中间体捕获等手段证实：炔基硫醚反应过程中产生的硫阴离子(Sulfide Anion)可动态调控炔基-Co(Alkynyl-Co)中间体的电子密度，从而抑制其与芳基卤化物的副反应。这种"自调节"机制为理解金属有机化学中的选择性控制提供了新视角。

关键技术方法包括：1)钴催化交叉偶联反应体系优化；2)底物适用范围评估(涵盖伯/仲/叔烷基卤化物及多种芳基伪卤素)；3)氘代标记实验和中间体捕获等机理研究手段。

【反应开发】建立CoCl₂
/锌粉催化体系，实现炔基硫醚与烷基卤化物的高效偶联，反应在温和条件下(室温至60°C)进行。
【底物拓展】系统考察了苯基、杂环、脂肪族等60余种炔基硫醚与不同烷基卤化物的兼容性，证实反应对酯基、氰基、羟基等敏感官能团具有优异耐受性。
【机理阐明】通过竞争实验证明硫阴离子的调控作用：当使用炔基溴化物替代硫醚时，反应选择性显著降低；添加外源硫化物可恢复选择性。

该研究首次揭示了炔基硫醚作为"多功能炔基等效体"在XEC中的独特价值，其核心创新点在于：1)开发了迄今最化学选择性的炔基-烷基偶联方法；2)阐明了硫阴离子调控金属中间体活性的新机制；3)为含多卤素药物分子的模块化组装提供了实用工具。相关工作发表在《Organic Letters》上，为复杂炔烃的精准合成开辟了新途径。