钯催化多氟苯甲酸锌与芳基2-吡啶酯的脱羧交叉偶联：高效构建多氟芳基酮类化合物的新策略

本研究针对多氟芳基酮合成难题，开发了钯催化下多氟苯甲酸锌（Zn(OH)2 原位生成）与芳基2-吡啶酯的脱羧交叉偶联新方法。该策略实现了中等至优异产率的目标产物合成，兼具底物广谱性和官能团兼容性，并可一步放大应用于生物活性分子的后期修饰，为含氟药物研发提供了高效工具。

　　

含氟有机化合物在医药、材料等领域具有不可替代的地位，其中多氟芳基酮类结构因其独特的电子效应和代谢稳定性，成为抗肿瘤、抗病毒药物的关键药效团。然而，传统合成方法面临步骤繁琐、官能团兼容性差等挑战，尤其是多氟芳环的直接修饰存在显著位阻效应。如何实现高效、高选择性的多氟芳基酮构建，成为合成化学领域的"卡脖子"难题。

针对这一挑战，研究人员在《Organic Letters》发表了创新性解决方案。该研究开发了钯催化体系下多氟苯甲酸锌与芳基2-吡啶酯的脱羧交叉偶联反应（decarboxylative cross-coupling）。通过系统优化反应条件，发现Pd(OAc)₂
/XPhos催化组合在DMA溶剂中效果最佳，可实现羧基的原位脱除与C-C键的高效构筑。

关键技术包括：1）锌试剂的原位制备（由Zn(OH)₂
与多氟苯甲酸直接反应）；2）钯催化脱羧偶联的配体筛选；3）克级放大实验验证；4）生物活性分子（如雌激素受体调节剂衍生物）的后期氟化修饰。

【底物适用范围研究】
实验表明，含2-5个氟原子的苯甲酸锌均可顺利参与反应，其中2,3,4,5-四氟苯甲酸锌产率达92%。电子效应对反应影响显著：吸电子基取代的芳基2-吡啶酯反应活性高于供电子基底物。

【机理探究】
通过控制实验证实反应经历羧酸锌活化→氧化加成→脱羧→转金属化→还原消除的催化循环。关键中间体经¹⁹
F NMR追踪发现，多氟芳环的氟原子与钯中心存在可逆配位作用，这种动态平衡有效降低了脱羧能垒。

【应用拓展】
该方法成功应用于抗炎药氟比洛芬衍生物的合成（3步总产率65%），并实现抗癌候选分子SN-38的C-10位选择性氟化修饰，证明其对复杂分子的兼容性。

该研究突破传统多氟芳基酮合成路线的局限，创立了"一锅两步"的原子经济性策略。其重要意义体现在三方面：1）首次实现锌试剂参与的脱羧芳基化反应，拓展了交叉偶联化学的内涵；2）建立的"氟原子导向"催化模式为其他含氟转化提供新思路；3）克级规模生产和药物分子修饰案例，彰显其在工业化生产中的实用价值。这项工作为含氟药物研发提供了模块化工具，有望加速相关先导化合物的发现与优化。