钯催化烯炔醛的区域选择性同苯环化反应：实现多取代苯的可控合成新策略

针对多取代苯合成中长期存在的区域和化学选择性难题，研究人员开发了钯催化的烯炔醛同苯环化反应，通过非常规选择性调控，实现了从相同底物选择性构建1,2,4-三取代和1,4-二取代苯衍生物。该研究为苯环化反应的设计提供了重要理论参考。

　　

在有机合成化学领域，多取代苯衍生物的精准构建一直是个极具挑战性的课题。这类化合物不仅是众多药物分子和功能材料的关键骨架，其合成过程中的区域选择性和化学选择性控制更是困扰化学家数十年的科学难题。传统方法往往需要预先设计不同取代模式的底物，或依赖复杂的保护-去保护策略，导致合成效率低下。特别是在构建1,2,4-三取代和1,4-二取代苯衍生物时，如何从相同前体出发实现选择性控制，一直是未解的合成难题。

针对这一挑战，研究人员开发了一种创新的钯催化体系，实现了烯炔醛底物的同苯环化反应。这项发表在《Organic Letters》的研究，通过精确调控反应条件，首次实现了从相同烯炔醛底物出发，可调控地生成1,2,4-三取代或1,4-二取代苯衍生物。研究团队通过系统的条件筛选和机理研究，建立了基于钯催化剂的反应模型，其独特的选择性控制能力突破了传统苯环化反应的局限。特别值得注意的是，该反应展现出非常规的区域选择性模式，为理解金属催化环化反应的选择性控制提供了新的理论视角。

研究采用了多种关键技术方法：Pd催化剂筛选与优化、氘标记实验追踪反应机理、变温核磁监测反应进程、高分辨质谱捕捉关键中间体，以及密度泛函理论计算验证反应路径。通过设计系列对照实验，研究人员成功分离并表征了多个关键中间体，为阐明反应机理提供了直接证据。

【反应开发与条件优化】研究发现，在Pd(OAc)₂
/PPh₃
催化体系下，烯炔醛可在温和条件下发生环化，通过精确调控配体比例和添加剂，实现了产物选择性的可调控。当使用单膦配体时主要生成1,4-二取代产物，而双膦配体则有利于1,2,4-三取代产物的形成。

【机理研究与中间体捕获】通过氘标记实验和质谱分析，证实反应经历了Pd-烯丙基中间体的形成，随后发生分子内环化和芳构化。变温核磁实验捕捉到了关键的Pd-π烯丙基中间体，其稳定性直接影响最终产物的区域选择性。

【底物适用范围】该方法对各类芳基和烷基取代的烯炔醛均表现出良好兼容性，电子效应和位阻因素对反应效率的影响被系统研究。特别值得注意的是，含杂原子取代基的底物也能顺利转化，拓展了方法学的应用范围。

【理论计算验证】密度泛函理论计算揭示了配体调控选择性的分子机制：单膦配体导致更早的芳构化过渡态，有利于1,4-产物；而双膦配体稳定了特定中间体，促使1,2,4-产物的形成。能垒差异与实验结果高度吻合。

这项研究的意义在于：首次建立了基于相同前体的可调控同苯环化策略，解决了多取代苯合成中的选择性控制难题；提出的非常规选择性模型拓展了对金属催化环化反应的认识；发展的方法具有操作简便、条件温和、选择性高等优点，为复杂芳香体系的构建提供了新思路。该工作不仅为苯环化反应的设计提供了理论指导，其揭示的选择性控制原理对发展其他类型的选择性环化反应也具有重要启示意义。