NHC催化MBH碳酸酯与醛的化学选择性烯丙基化及串联反应：通往rac-沙库必曲的高效合成路径

研究人员针对过渡金属催化体系局限性，开发了NHC（氮杂环卡宾）催化的无金属化学选择性烯丙基化新策略。通过调控碱基类型（无机/有机），分别实现醛与MBH（Morita-Baylis-Hillman）碳酸酯的直接烯丙基化和1,5-二烯的串联构建（Michael加成-消除-Cope重排），成功合成α-亚甲基-γ-氧代酯及二烯酮骨架，并完成rac-沙库必曲API（活性药物成分）的高效制备。该研究为复杂天然产物及药物分子提供了绿色合成范式。

　　

在药物化学领域，如何高效构建碳碳键始终是核心挑战。传统过渡金属催化虽广泛应用，但存在重金属残留、配体设计复杂等问题。特别是对于沙库必曲（sacubitril）这类含有手性中心的血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制剂（ARNI），其合成往往需要多步反应和昂贵催化剂。与此同时，Morita-Baylis-Hillman（MBH）碳酸酯作为多功能合成子，其反应路径常受限于过渡金属催化体系。

针对上述问题，研究人员开发了氮杂环卡宾（NHC）催化的创新策略。通过精准调控反应条件，发现无机碱促进下可实现醛与MBH碳酸酯的直接烯丙基化，形成α-亚甲基-γ-氧代-γ-取代酯衍生物；而改用有机碱时，反应则经历Michael加成-消除与[3,3]-σ迁移的Cope重排串联过程，高效构建1,5-二烯骨架。这种"一锅法"策略成功应用于50余种芳香/脂肪醛底物，收率最高达92%。更引人注目的是，该方法被用于rac-沙库必曲关键中间体的克级制备，以及γ-丁内酯骨架（超20种天然产物的核心结构）的一步构建。

关键技术包括：1）NHC催化剂筛选与优化；2）核磁共振（NMR）与质谱（MS）实时监测反应进程；3）X射线单晶衍射确定绝对构型；4）对照实验验证反应机理。

研究结果揭示：

1. 碱基控制的反应选择性：K₂
   CO₃
   促进NHC对MBH碳酸酯的γ-位亲核进攻，形成烯丙基化产物；而DABCO（1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷）则引发β-位Michael加成，后续消除产生联烯中间体驱动Cope重排。
2. 底物普适性验证：含吸电子基（如硝基、氰基）的芳醛反应活性显著高于供电子基底物，而脂肪醛需延长反应时间但保持良好收率。
3. 药物分子合成应用：通过6步反应完成rac-沙库必曲合成，关键步骤采用NHC催化构建Csp²
   -Csp³
   键，总收率较传统方法提升37%。

该研究突破性地实现了三大价值：首先，建立首个NHC催化MBH碳酸酯的化学选择性转化体系；其次，提出"碱基开关"调控反应路径的新概念；最后，为高血压药物沙库必曲提供更经济的合成路线。发表于《Organic Letters》的这项工作，不仅拓展了NHC催化的应用边界，更为绿色药物合成提供了范式转移的可能。