N-氯代丁二酰亚胺介导的1,5-二氮杂双环[3.1.0]己烷可规模化合成新策略

为解决双环二氮丙啶类化合物合成效率低、结构多样性受限的问题，研究人员开发了一种以N-氯代丁二酰亚胺(NCS)为氯化剂，联合羰基化合物与1,3-二氨基丙烷的高效合成方案。该研究实现了1,5-二氮杂双环[3.1.0]己烷类化合物的高产率、可规模化制备，为后续药物化学研究提供了重要方法学支持。

　　

在药物化学和材料科学领域，1,5-二氮杂双环[3.1.0]己烷（双环二氮丙啶）作为重要的刚性骨架结构，因其独特的空间构型和电子特性，广泛应用于先导化合物优化。然而传统合成方法面临反应步骤繁琐、底物普适性差等挑战，特别是难以兼顾高产率与结构多样性。这一瓶颈严重制约了该类化合物在抗菌剂、抗抑郁药物等领域的开发应用。

针对这一关键问题，研究人员在《Organic Letters》发表了创新性解决方案。通过系统优化反应条件，发现N-氯代丁二酰亚胺(NCS)作为温和氯化剂，能够高效促进羰基化合物与1,3-二氨基丙烷的环化反应。该方法成功规避了传统路线中强腐蚀性试剂的使用，在室温条件下即可实现20余种衍生物的一锅法合成，最高收率达92%。

关键技术方法包括：1）NCS介导的氯化环化反应体系构建；2）底物范围拓展实验；3）克级规模放大验证。研究通过核磁共振(NMR)和高分辨质谱(HRMS)对所有产物进行结构确证，并系统考察了不同电子效应取代基对反应效率的影响。

【反应条件优化】
通过溶剂筛选发现乙腈为最佳反应介质，当NCS用量为1.2当量时，模型底物2-噻吩甲醛的转化率可达98%。控制实验证实，NCS的氯转移能力与反应温度呈现显著相关性。

【底物普适性研究】
芳香醛、脂肪醛及α,β-不饱和醛均能高效参与反应，其中含吸电子基的苯甲醛衍生物表现尤为突出。值得注意的是，空间位阻较大的2-萘甲醛也能以85%收率获得目标产物。

【机理探讨】
同位素标记实验支持反应经历N-氯亚胺中间体，随后发生分子内亲核环化的分步机理。DFT计算显示，环化过程的能垒为23.5 kcal/mol，与实验观测的反应速率高度吻合。

该研究的重要意义在于：首次建立NCS介导的双环二氮丙啶通用合成平台，其操作简便性（无需惰性气体保护）、环境友好性（副产物为可回收丁二酰亚胺）及克级放大稳定性（收率衰减<5%），为基于该骨架的药物发现提供了关键技术支持。特别是反应对卤素、酯基等药效团的兼容性，显著拓展了结构修饰空间。未来可望应用于抗菌候选化合物的快速构建，或作为光响应材料的功能模块。