铜催化区域和对映选择性氢胺化反应高效构建手性二氟甲基胺类化合物

为解决手性α-二氟甲基胺(α-CF2 H)高效合成难题，研究人员开发了铜催化gem-二氟烯烃的区域/对映选择性氢胺化新策略。通过手性吡啶配体抑制β-F消除，实现光学纯产物的高收率制备(up to 99% ee)，为药物分子中CF2 H基团的引入提供了新方法。

　　

在药物研发领域，二氟甲基(CF₂
H)作为氟代基团中的"明星结构"，能显著改善化合物的代谢稳定性和膜穿透性。然而，如何高效构建光学纯的α-二氟甲基胺类化合物，一直是合成化学家面临的重大挑战。传统方法面临区域选择性差、对映体纯度低等问题，特别是易发生β-F消除导致产物消旋化。

针对这一难题，研究人员开发了铜催化gem-二氟烯烃的氢胺化新策略。通过设计手性吡啶配体，成功抑制了关键中间体α-CF₂
H有机铜化合物的β-F消除副反应。该催化体系以廉价铜盐为催化剂，使用易得原料，通过对映选择性Cu-H插入和还原性C-N键消除的协同作用，实现了高达99% ee值的手性产物合成。

关键技术包括：1) 手性吡啶配体设计；2) 铜催化氢胺化反应条件优化；3) 核磁共振(¹⁹
F NMR)监测反应进程；4) 手性高效液相色谱(HPLC)分析对映体纯度。

【反应开发与优化】
系统筛选发现CuCl/(R)-DTBM-Segphos组合在甲苯溶剂中效果最佳，反应温度需控制在0°C以避免副反应。动力学研究表明，β-H消除是速率决定步骤。

【底物普适性研究】
测试28种含不同电子效应和位阻的胺类亲核试剂，结果显示富电子芳胺和脂肪胺均能良好兼容，产率71-95%，ee值83-99%。空间位阻较大的底物需延长反应时间至48小时。

【机理研究】
通过氘代实验和中间体捕获证实：反应经历Cu-H对双键的立体专一性插入，形成关键C-Cu键；随后胺进攻经由四元环过渡态完成C-N成键。手性配体通过空间位阻控制胺进攻的面选择性。

该研究突破了手性二氟甲基胺合成的技术瓶颈，建立的催化体系具有三大优势：(1) 原子经济性高；(2) 对映选择性优异；(3) 官能团兼容性好。所开发的α-CF₂
H胺类化合物已成功应用于抗抑郁药物类似物的合成，为含氟药物研发提供了新工具。论文发表在《Organic Letters》彰显了该方法在合成化学领域的重要价值。