靶向Gli1+ 成骨祖细胞中YAP-Hhip轴调控骨生成抑制骨关节炎异常软骨下骨重塑

北京大学研究团队针对骨关节炎（OA）中异常软骨下骨重塑的机制展开研究，发现YAP（Yes-associated protein）在Gli1+ 成骨祖细胞中通过调控Hhip（Hedgehog互作蛋白）表达驱动病理性骨生成。通过构建Gli1-CreERT2 ;YAPfl/fl 基因敲除小鼠模型，结合显微CT和RNA-seq技术，证实靶向抑制YAP-Hhip通路可缓解颞下颌关节骨关节炎（TMJOA）进展，为OA治疗提供新靶点。

　　

骨关节炎（Osteoarthritis, OA）作为全球最常见的关节退行性疾病，不仅导致关节软骨退化，更伴随软骨下骨异常重塑和慢性疼痛。尤其令人担忧的是，颞下颌关节骨关节炎（TMJOA）在青少年中高发，可能引发下颌发育畸形等终身问题。尽管现有治疗能缓解症状，却无法逆转关节结构损伤。更棘手的是，传统研究多聚焦软骨病变，而近年发现软骨下骨异常重塑才是OA进展的关键推手。这促使科学家将目光投向骨组织中的关键调控机制——Yes-associated protein（YAP）信号通路，这个被称为细胞"机械感受器"的分子如何参与OA进程，成为亟待破解的科学谜题。

北京大学口腔医院研究团队在《Osteoarthritis and Cartilage》发表的研究中，首次揭示YAP通过调控Gli1⁺
成骨祖细胞中的Hedgehog互作蛋白（Hhip）表达，驱动OA病理进程。研究人员采用单细胞RNA测序（scRNA-seq）锁定YAP在骨细胞中的表达特征，构建Gli1-Cre^ERT2
;YAP^fl/fl
条件性基因敲除小鼠，通过部分关节盘切除术（PD）建立TMJOA模型，结合显微CT、免疫荧光和RNA-seq等多维分析技术，系统解析YAP-Hhip轴在OA中的作用机制。

YAP在成骨细胞群中的表达对下颌髁突骨重塑具有重要调控作用
单细胞测序发现YAP与Gli1⁺
成骨祖细胞共定位，条件性敲除YAP导致小鼠髁突骨量减少、骨小梁结构紊乱，证实YAP是维持骨稳态的关键因子。

YAP-Hhip介导的成骨作用在TMJOA中异常激活
OA模型显示早期YAP活性显著升高（0.6443 [95%CI: 0.5673-0.7212]），伴随Hhip表达下降（-0.04583 [95%CI: -0.06482至-0.02683]）和后续成骨增强（0.05554 [95%CI: 0.04231-0.06877]），形成"YAP激活-Hhip抑制-骨生成亢进"的恶性循环。

抑制YAP活性可缓解OA病理改变
特异性阻断Gli1⁺
细胞中YAP信号能维持Hhip表达（0.004732 [95%CI: -0.02302至0.03249]），抑制异常成骨（0.06062 [95%CI: 0.02971-0.09153]），最终改善软骨下骨重塑和软骨退化。

激活Hh-Gli1信号可逆转YAP抑制的保护效应
使用Smoothened激动剂进一步激活Hedgehog信号时，YAP抑制带来的保护作用被抵消，证实YAP-Hhip轴通过调控Hh-Gli1信号发挥作用。

这项研究不仅阐明YAP在软骨下骨重塑中的核心地位，更创新性提出"靶向成骨祖细胞"而非传统软骨细胞的治疗策略。通过揭示YAP-Hhip-Hh信号轴的级联调控机制，为开发精准干预OA的新型靶向药物奠定理论基础。特别是发现YAP活性变化早于典型OA病理表现，提示其可能作为早期诊断标志物。该成果由Yang Xiao和Shiyang Feng等学者完成，获得国家重点研发计划等项目支持，为破解OA治疗困境提供了全新视角。