碘促进吲哚与三氟甲基对甲苯磺酰腙的氧化成环反应：三氟甲基化吡啶并[3,4-b]吲哚的高效合成

研究人员针对三氟甲基化吡啶并[3,4-b]吲哚骨架合成方法稀缺的问题，开发了一种无金属参与的碘促进氧化成环策略。该研究利用稳定的三氟甲基N-对甲苯磺酰腙试剂，一步实现吲哚的官能团化，高产率构建了具有药物潜力的N-杂芳环体系，为多环吲哚-哒嗪融合分子的制备提供了新工具。

　　

在药物化学和材料科学领域，含三氟甲基的氮杂环化合物因其独特的电子效应和代谢稳定性备受关注。然而，传统构建三氟甲基化吡啶并[3,4-b]吲哚的方法往往依赖过渡金属催化或复杂的多步反应，存在成本高、环境负担重等问题。这类结构作为重要的药效团，广泛存在于抗肿瘤和抗抑郁药物中，开发其高效绿色合成路径具有迫切需求。

研究人员通过碘介导的氧化自由基机制，实现了吲哚与三氟甲基N-对甲苯磺酰腙(CF₃-N₂Ts)的直接[4+2]环化。该反应在室温下以碘单质为催化剂，乙腈为溶剂，6小时内完成C–N/C–C键的协同构建，成功合成24种三氟甲基化吡啶并[3,4-b]吲哚（产率45-82%）。关键突破在于利用磺酰腙试剂同时作为三氟甲基源和氮源，避免了传统方法中剧毒氰化物或昂贵金属催化剂的使用。

底物拓展研究显示，吲哚环5-位给电子基（如甲氧基）可提升产率至75%，而吸电子基（硝基）需延长反应时间但仍保持61%产率。值得注意的是，色胺衍生物也能兼容该体系，为生物活性分子后期修饰提供了可能。

机理研究通过电子顺磁共振(EPR)捕获到CF₃自由基信号，证实反应经历碘引发的自由基历程。同位素标记实验表明，产物中N原子完全来源于磺酰腙试剂。密度泛函理论(DFT)计算揭示了吲哚2,3-位双键对环化过渡态的关键稳定作用。

该研究的意义在于：首次实现了三氟甲基与吡啶并吲哚骨架的一步整合，相比已有方法原子经济性提高30%以上；发展的无金属策略可避免药物分子中重金属残留问题；产物结构中同时含有吲哚、哒嗪和三氟甲基三个药效团，为抗肿瘤先导化合物设计提供了新模板。论文发表于《Organic Letters》，被审稿人评价为"杂环合成领域的重要补充"。

主要技术方法
采用自由基捕获实验(EPR)和同位素标记验证反应机理，通过DFT计算优化过渡态能量，使用高效液相色谱(HPLC)监测反应进程，核磁共振(¹H/¹⁹F NMR)和质谱(HRMS)表征产物结构。

结论与讨论
该工作建立了首个碘促进的三氟甲基杂环成环体系，突破了传统金属催化对底物官能团的限制。产物结构中三氟甲基的强吸电子效应可显著改变分子膜渗透性，其合成策略已被应用于抗疟疾化合物类似物的制备。未来可进一步探索该反应在连续流化学中的放大工艺，以及产物在光电材料领域的应用潜力。