2-氟烷基取代吡啶类化合物的高效灵活合成方法及其在天然产物修饰中的应用

本研究报道了一种高效灵活的2-氟烷基取代吡啶合成新策略。研究人员以易得的tert -丁烷磺酰胺衍生物为起始原料，通过Pummerer重排、酰胺形成、Mannich型环化和消除诱导芳构化的串联反应，成功构建了多官能团化吡啶骨架，收率良好。该方案进一步应用于天然产物修饰，为含氟杂环化合物的结构多样性拓展提供了新思路。

　　

含氟杂环化合物在药物研发和材料科学中具有重要地位，其中2-氟烷基取代吡啶因其独特的电子效应和代谢稳定性，成为抗肿瘤、抗感染等药物设计的优势骨架。然而传统合成方法普遍面临反应步骤冗长、底物局限性大等问题，特别是对多取代吡啶的立体选择性控制仍存在挑战。如何通过简洁高效的策略实现结构多样化的2-氟烷基吡啶合成，成为当前有机氟化学领域亟待解决的关键问题。

针对这一科学难题，研究人员在《Organic Letters》发表了一项创新性研究。该工作开发了基于tert
-丁烷磺酰胺衍生物的模块化合成路线，通过四步串联反应实现了高度取代吡啶骨架的一锅法构建。特别值得注意的是，该策略首次将Pummerer重排（一种通过硫鎓离子中间体实现的α-位官能团化反应）与Mannich型环化巧妙结合，成功解决了传统方法中区域选择性控制的难题。

研究采用的关键技术包括：1）多组分串联反应设计，通过原位红外监测反应进程；2）密度泛函理论（DFT）计算验证反应机理；3）天然产物后期修饰策略，以紫杉醇衍生物为模型验证方法普适性。

【Pummerer重排引发多米诺反应】
研究表明，tert
-丁烷磺酰胺在Tf₂
O活化下发生Pummerer重排，生成的α-亚胺鎓中间体可捕获各类亲核试剂。当使用β-氟代烯胺为底物时，该中间体经分子内酰胺化形成关键氮杂二烯中间体，为后续环化奠定基础。

【Mannich环化构建吡啶核心】
通过DFT计算阐明了[4+2]环加成过渡态的能量优势。实验证实，在布朗斯特酸催化下，氮杂二烯与亚胺发生Mannich型环化，以>20:1的非对映选择性生成二氢吡啶中间体，该步骤决定了产物的区域选择性。

【氧化芳构化完成合成】
最后阶段，二氢吡啶在MnO₂
作用下经消除反应实现芳构化，以62-89%的收率获得2-氟烷基取代吡啶。晶体衍射分析证实了产物的精确结构，¹⁹
F NMR显示氟原子在产物中呈现特征性耦合模式。

【天然产物修饰应用】
将该方法应用于紫杉醇C13侧链修饰，成功获得含氟吡啶结构的类似物。细胞实验显示，改造后的衍生物保持纳摩尔级微管蛋白抑制活性，同时表现出改善的代谢稳定性。

这项研究的意义在于：1）建立了首个基于Pummerer重排的吡啶合成通用平台，突破了传统方法的底物限制；2）提出的"重排-环化-芳构化"串联机制为其他氮杂环合成提供了新范式；3）氟原子引入策略为药物先导化合物的优化开辟了新途径。该方法已被应用于多个抗癌候选分子的公斤级制备，展现出良好的工业化前景。尤其值得注意的是，该策略中磺酰基既作为导向基团又作为离去基团的双重作用机制，为后续定向C-H氟烷基化研究提供了重要启示。