综述：儿童低磷酸酯酶症的诊断与管理

这篇综述系统阐述了罕见遗传代谢病低磷酸酯酶症（HPP）的诊疗进展，重点解析了组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP）基因突变导致的骨矿化障碍机制，并强调酶替代疗法（ERT）中骨靶向重组酶asfotase alfa的临床应用价值。文章整合了遗传学基础、临床分型及国际诊断标准，为儿科、内分泌科和遗传学医师提供权威诊疗参考。

　　

儿童低磷酸酯酶症的诊断与管理

Abstract
低磷酸酯酶症（HPP）是由ALPL基因功能缺失突变引起的罕见遗传性代谢性骨病，导致组织非特异性碱性磷酸酶（TNSALP）活性缺陷。其诊断需结合临床特征、实验室检查、影像学发现和ALPL基因致病性变异鉴定。随着骨靶向重组TNSALP药物asfotase alfa的应用，早期诊断对及时启动酶替代治疗（ERT）至关重要。

1. Introduction
1948年Rathbun首次描述HPP，该病临床表现高度异质性，从致死性 perinatal 型到仅累及牙齿的odontohypophosphatasia型。诊断延迟常见于成人患者，因症状非特异性且变异度大。临床分型基于发病年龄：perinatal致死型、良性 prenatal 型、infantile型、childhood型、成人型和牙型。

2. Genetic basis and pathophysiology
ALPL基因位于1p36.1–p34，编码通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定于细胞膜的TNSALP酶。已发现400余种ALPL致病变异，以错义突变为主。TNSALP通过水解无机焦磷酸盐（PPi）促进羟基磷灰石形成，其缺陷导致骨矿化障碍。严重表型多为常染色体隐性遗传，轻症常为显性遗传。

3. Epidemiology
加拿大Mennonite社区严重HPP发病率达1/10万，欧洲和日本为1/30-50万。ALPL杂合突变携带率高达1/80，提示轻症可能被低估。

4. Clinical manifestations
Perinatal型特征为"缎带样"长骨和维生素B₆
依赖性癫痫；childhood型表现为行走延迟和乳牙早脱；成人型多见应力性骨折。特征性影像学表现包括干骺端"舌状"透亮区和颅骨" beaten copper"征。

5. Diagnosis
诊断核心是持续低血清碱性磷酸酶（ALP），需结合年龄特异性参考值。国际工作组（IWG）提出主要标准：ALPL突变、血浆吡哆醛5'-磷酸（PLP）升高、乳牙早脱和佝偻病影像证据。日本新生儿干血斑筛查证实了早期筛查可行性。

6. Management
6.1. ERT with asfotase alfa
Asfotase alfa（Strensiq^?
）含TNSALP催化域、IgG₁
Fc段和十聚天冬氨酸骨靶向模块，可改善生存率和骨矿化。推荐剂量为1 mg/kg每周6次或2 mg/kg每周3次皮下注射。

6.2. Supportive care
禁用双膦酸盐（因其结构与PPi相似），需多学科管理。韩国2016年引入ERT后，成人病例诊断率提升。

7. Conclusions
ERT革新了HPP治疗格局，新生儿筛查和规范诊断流程是未来重点。二代TNSALP制剂efzimfotase alfa（ALXN 1850）的III期临床试验正在进行中。