综述：空间转录组学推动肌肉衰老与肌少症研究进展

《Osteoporosis and Sarcopenia》：Advancing muscle aging and sarcopenia research through spatial transcriptomics

这篇综述系统阐述了空间转录组学（ST）技术在肌肉衰老和肌少症（sarcopenia）研究中的突破性应用，揭示了肌纤维类型特异性退化（Type I/II）、卫星细胞功能障碍、线粒体损伤（OXPHOS）及微环境互作（ECM重塑、炎症因子TNF-α/IL-6）等核心机制，为靶向治疗开发提供了全新视角。

　　

1. 引言

肌少症作为年龄相关的骨骼肌质量和功能进行性丧失的综合征，已被世界卫生组织（WHO）列为独立疾病。随着全球老龄化加剧，其导致的跌倒、衰弱及代谢紊乱成为重大公共卫生挑战。肌少症分为原发性（内在衰老驱动）和继发性（疾病/失用诱发），二者共享线粒体损伤、氧化应激等分子机制，但表现出不同的病理轨迹。传统转录组技术（如bulk RNA-seq、scRNA-seq）虽揭示基因表达异质性，却无法解析空间信息。空间转录组学（ST）通过原位捕获基因表达图谱，革命性地推动了肌肉微环境互作研究。

2. 肌肉衰老与肌少症的机制

2.1 肌纤维类型变化

骨骼肌由慢缩型（Type I）和快缩型（Type II_A
/II_X
）纤维组成。衰老选择性导致Type II纤维丢失，引发肌力下降。ST研究发现老年Type I纤维通过上调MYH1
等快型标志物代偿，而继发性肌少症中Type I纤维更易萎缩。

2.2 细胞功能障碍

卫星细胞衰老（TGF-β/p16^INK4A
通路激活）和线粒体功能衰退（OXPHOS复合物活性降低、mtDNA突变累积）是关键驱动因素。ST揭示衰老肌纤维核周区转录本密度降低，提示核控制能力减弱。

2.3 分子与表观遗传改变

IGF-1/PI3K/Akt/mTOR通路抑制、肌生成抑制素（myostatin）上调及慢性低度炎症（IL-6/TNF-α）共同促进蛋白稳态失衡。ST定位到衰老Type II纤维中DST
、PLIN4
等应激基因的空间特异性表达。

3. 肌少症治疗策略进展

3.1 药物开发现状

目前尚无获批药物，但靶向肌生成抑制素（如bimagrumab）、线粒体（elamipretide）及炎症（MYMD-1）的候选药进入临床。ST指导的纤维类型特异性干预（如Type I纤维IGF1
激活）成为新方向。

3.2 天然产物与创新疗法

植物碱类（如Sarconeos激活MAS受体）和神经肌肉接头调节剂（AVTR101）通过ST验证其空间作用靶点。

4. ST技术的变革性应用

4.1 技术优势

MERFISH、Visium等技术实现亚细胞级分辨率，定位核周转录梯度及纤维-血管界面互作。Xenium平台在人类肌少症样本中发现191个肌束膜特异性基因（如CAVIN1
）。

4.2 空间病理学启示

继发性肌少症模型中，ST捕捉到损伤标志物Xirp1
沿神经肌肉接头（NMJ）扩散的时空模式；肌营养不良研究则揭示巨噬细胞（Galectin-3⁺
）驱动纤维化的空间轨迹。

5. 结论与展望

ST技术通过解析肌纤维-生态位互作的空间逻辑，为肌少症提供了前所未有的研究维度。未来需整合多组学数据，建立人类衰老肌肉ST图谱，加速靶向药物开发。例如，针对Type II纤维的GATM
通路或肌束膜血管重塑的联合干预，可能成为突破方向。