系统性药物基因组孟德尔随机化揭示骨质疏松症治疗新靶点：TAS1R3、TMX2与SREBF1的发现与机制研究

本研究通过系统性药物基因组范围的孟德尔随机化（MR）分析，结合多组学数据，鉴定出骨质疏松症（OP）的潜在药物靶点TAS1R3、TMX2和SREBF1，并揭示其通过BMI、T2D和CCL4等介导的通路影响OP。研究进一步通过免疫细胞MR分析发现HLA-DR+ 单核细胞亚群与OP的因果关联，并预测了蔗糖、米氮平等5种潜在治疗药物。成果为OP靶向治疗提供新方向，发表于《Osteoporosis and Sarcopenia》。

　　

骨质疏松症（Osteoporosis, OP）是一种以骨密度降低和骨微结构破坏为特征的代谢性骨病，全球范围内随着人口老龄化加剧，其引发的脆性骨折已成为重大公共卫生负担。现有药物如双膦酸盐和雌激素存在依从性差、心血管风险等局限，亟需发现更安全有效的靶点。传统GWAS研究因SNP位点多位于非编码区，难以直接指向可成药靶点。

为突破这一瓶颈，研究人员开展了一项系统性药物基因组范围的孟德尔随机化（MR）研究。通过整合eQTLGen、GTEx等数据库的血液和肌肉组织eQTL数据，结合芬兰FinnGen队列的OP表型（9046例病例），采用逆方差加权（IVW）、共定位分析等方法，筛选出3个潜在靶点：甜味受体基因TAS1R3、氧化应激调控蛋白TMX2和脂代谢转录因子SREBF1。研究发现TAS1R3通过降低2型糖尿病（T2D）风险间接保护骨骼（介导比例1.88%），TMX2通过调节BMI影响OP（介导比例1.25%），而SREBF1可能通过炎症因子CCL4促进骨吸收。免疫MR进一步揭示HLA-DR⁺
CD14⁺
单核细胞亚群与OP的因果关联，提示免疫调控在OP中的作用。

关键技术包括：1）基于5900个可成药基因的cis-eQTL筛选（±1Mb）；2）多组织MR分析与贝叶斯共定位验证（PPH4>0.85）；3）介导MR解析BMI/T2D/CCL4的通路作用；4）DSigDB数据库药物预测。

研究结果：

1. 靶点发现：共定位分析显示TAS1R3（OR=1.32）、TMX2（OR=0.82）和SREBF1（OR=1.25）与OP显著相关，其中TAS1R3对绝经后OP骨折风险影响更显著（OR=1.78）。
2. 功能机制：GO/KEGG分析表明靶点通过胰岛素抵抗、AMPK信号通路调控骨代谢；PPI网络提示靶点间无直接互作。
3. 药物预测：米氮平（抗抑郁）、依折麦布（降脂药）和人参皂苷等被预测为潜在治疗药物，其中蔗糖与TAS1R3/SREBF1双靶点关联。

讨论指出，TAS1R3可能通过“甜味受体-胰岛素轴”调控骨代谢，与既往动物实验中TAS1R3缺陷导致骨量增加的结论一致；TMX2的钙稳态调控功能为OP治疗提供新视角；而SREBF1-CCL4轴的发现将脂代谢与炎症性骨丢失联系起来。尽管介导效应值较小，但靶点生物学合理性得到多组学支持。

该研究首次通过多组学MR系统鉴定OP可成药靶点，不仅为开发新型靶向药物奠定基础，还揭示了代谢-免疫交叉调控在OP发病中的核心作用。未来需通过临床实验验证TAS1R3调节剂、TMX2抗氧化剂等干预策略的可行性。