综述：Nrf2与细胞焦亡在疾病中的交互作用

这篇综述深入探讨了转录因子Nrf2（核因子E2相关因子2）与细胞焦亡（pyroptosis）在多种疾病中的双向调控机制。文章系统梳理了Nrf2通过抗氧化反应元件（ARE）调控氧化应激的分子通路，以及焦亡关键执行蛋白GSDMD（gasdermin D）被caspase-1/4/5/11剪切激活的过程。特别强调了Nrf2通过抑制活性氧（ROS）和NLRP3炎症小体负调控焦亡的病理生理意义，同时揭示了该通路在肿瘤免疫、心血管疾病和神经退行性疾病中的治疗潜力。

　　

Abstract
核因子E2相关因子2（Nrf2）作为调控细胞保护基因的关键转录因子，与由gasdermin蛋白介导的程序性细胞死亡——焦亡（pyroptosis）存在复杂交互。研究表明，Nrf2通过Kelch样ECH关联蛋白1（KEAP1）依赖的泛素化降解机制维持稳态，在氧化应激条件下激活下游抗氧化酶表达；而焦亡则通过caspase-1/4/5/11剪切GSDMD产生膜穿孔效应，释放促炎因子。二者在疾病中的拮抗作用成为研究焦点。

Introduction
Nrf2-ARE通路是细胞抵抗氧化损伤的核心防线，其调控范围涵盖Ⅱ相代谢酶、药物转运体和抗氧化蛋白。与之对应，NOD样受体蛋白3（NLRP3）炎症小体通过识别危险信号激活caspase-1，驱动GSDMD介导的焦亡并释放IL-1β/18。这种炎症性死亡在感染性疾病和肿瘤微环境重塑中具有双重作用：既促进抗肿瘤免疫，又参与器官损伤。最新发现显示，化疗药物诱导的caspase-3可通过剪切GSDME（gasdermin E）触发肿瘤细胞焦亡，而内体分选转运复合体（ESCRT）Ⅲ系统的膜修复机制可能削弱该过程。

Nrf2
在稳态下，KEAP1-Cul3泛素连接酶复合体持续降解胞质Nrf2。当受到亲电子剂或ROS刺激时，KEAP1半胱氨酸残基修饰导致Nrf2解离并核转位，启动HO-1、NQO1等靶基因转录。值得注意的是，Nrf2^-/-
小鼠模型显示该通路缺失会加剧组织氧化损伤。

Pyroptosis
区别于凋亡的"沉默"死亡，焦亡以细胞膜鼓泡、LDH释放为特征。GSDMD-N端结构域形成质膜16nm孔道，允许IL-1β等炎症因子溢出。近期研究揭示，肿瘤中GSDME依赖的焦亡可增强PD-1抑制剂疗效，而molybdenum（钼）诱导的肾小管上皮焦亡则与ROS/NLRP3激活正相关。

Crosstalk between Nrf2 and pyroptosis
在心肌缺血模型中，Nrf2激动剂通过抑制NLRP3/ASC/caspase-1轴减少GSDMD剪切；相反，肿瘤微环境中的Nrf2高表达可能通过维持GSH池抵抗焦亡。这种"双刃剑"效应与组织氧化还原状态密切相关——例如糖尿病心肌病中Nrf2的ROS清除作用显著强于肿瘤组织。

Mechanistic Models
急性炎症条件下，Nrf2通过上调SOD2抑制线粒体ROS-NLRP3-GSDMD级联；而在EGFR突变型肺癌中，Nrf2抑制剂可增强erastin诱导的焦亡/铁死亡交叉效应。黄酮类化合物nepetin被证实能阻断NLRP3寡聚化，延长脓毒症小鼠生存期。

Cell-Type Specificity
小胶质细胞中Nrf2对焦亡的抑制强度是神经元的3倍，这与细胞固有的抗氧化能力差异有关。有趣的是，巨噬细胞同时存在Nrf2介导的抗氧化防御和GSDMD依赖的炎症小体激活，暗示微环境信号可决定通路平衡。

Controversies and Gaps
关键争议在于Nrf2对GSDME的调控是否依赖caspase-3活性，以及KEAP1突变是否改变焦亡阈值。现有证据显示，NRF2^Gln80Ser
突变体在胰腺癌中表现出促焦亡表型，提示基因背景的影响。

Conclusion
Nrf2-pyroptosis轴为代谢性疾病、肿瘤免疫治疗提供了新的干预靶点。未来研究需明确组织特异性调控网络，并开发能同时靶向KEAP1-Nrf2和GSDMD的双功能调节剂。