综述：Nrf2通路在肾脏疾病中抑制铁死亡的作用及其未来展望

（编辑推荐）本综述系统阐述了核因子E2相关因子2（Nrf2）通路通过调控铁代谢、抗氧化防御（如GPX4、GSH）和脂质过氧化（如PUFA、PE）抑制铁死亡（ferroptosis），为急性肾损伤（AKI）、慢性肾病（CKD）等提供新型治疗靶点，并探讨天然产物靶向Nrf2的临床转化潜力。

　　

Nrf2结构

Nrf2（Nfe2l2）由605个氨基酸组成，包含7个功能域（Neh1-7）。其中Neh1的CNC-bZIP结构域与Maf蛋白异源二聚化，结合抗氧化反应元件（ARE）启动靶基因转录；Neh2通过Keap1介导的泛素化降解调控Nrf2稳定性。这一结构特性使其成为氧化应激防御的核心转录因子。

Nrf2在铁死亡中的作用

铁死亡以铁依赖的脂质过氧化（如PUFA、PE降解）和ROS累积为特征。Nrf2通过多重机制拮抗铁死亡：

1. 铁代谢调控：靶向铁蛋白（Ferritin）、转铁蛋白受体（TfR1）和铁转运蛋白（FPN1），抑制游离Fe²⁺
   引发的Fenton反应。
2. 抗氧化防御：上调GPX4（谷胱甘肽过氧化物酶4）和GSH合成酶（如GCLM），中和脂质ROS。
3. 脂代谢平衡：抑制ACSL4介导的PUFA磷脂合成，减少脂质过氧化底物。

Nrf2通路调控铁死亡的分子机制

在肾脏损伤中，Nrf2通过以下通路形成防御网络：

• Keap1-Nrf2-ARE轴：氧化应激下，Keap1半胱氨酸残基修饰导致Nrf2核转位，激活HO-1、NQO1等抗氧化基因。
• p62-Keap1自噬途径：p62积累竞争性结合Keap1，促进Nrf2释放。
• 表观遗传调控：组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂通过乙酰化Nrf2增强其转录活性。

Nrf2激活对肾脏的保护作用

动物模型显示，Nrf2激动剂（如萝卜硫素、姜黄素）可：

• 减轻糖尿病肾病（DN）中肾小球硬化，抑制肾小管上皮细胞铁死亡。
• 在顺铂诱导的AKI中降低血肌酐，恢复GPX4活性。
• 通过上调FTH1（铁蛋白重链）减少肾间质纤维化。

临床转化挑战与展望

尽管CDDO-Me（bardoxolone methyl）在CKD临床试验中提升eGFR，但其心血管副作用提示需开发更安全的Nrf2调节剂。未来研究应聚焦：

1. 天然产物的结构优化（如黄酮类、萜类）。
2. 铁死亡与其他细胞死亡（如凋亡、坏死性凋亡）的交互机制。
3. 个体化治疗策略（如基于Nrf2基因多态性的分层治疗）。

结论

Nrf2通路作为铁死亡的关键刹车点，为肾脏疾病提供了多靶点干预策略。结合天然药物筛选与精准医学，或可突破当前治疗瓶颈，推动肾衰竭防治进入新阶段。