综述：结直肠癌中肿瘤相关巨噬细胞的异质性：起源、分类及免疫治疗意义

这篇综述系统探讨了结直肠癌（CRC）中肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的异质性起源、功能分类及其免疫治疗意义，揭示了TAMs在肿瘤微环境（TME）动态变化中的关键作用，并总结了靶向TAMs的治疗策略（如CCL2-CCR2轴、CSF-1/CSF-1R通路抑制）的潜力与挑战，为CRC精准免疫治疗提供了新方向。

　　

引言

肿瘤微环境（TME）是包含恶性细胞、基质细胞、免疫细胞及血管网络的复杂生态系统，其异质性显著影响结直肠癌（CRC）的进展和治疗响应。作为TME中占比可达50%的免疫细胞，肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）因其功能可塑性与高度异质性成为研究焦点。TAMs通过促进肿瘤增殖、侵袭及免疫逃逸参与CRC发生发展，但其具体作用机制仍存争议，这与其时空动态异质性密切相关。

TAM异质性的起源

TAMs源自循环单核细胞向肿瘤组织的募集与分化，其比例和表型因CRC亚型、分期及检测方法而异。单细胞RNA测序（scRNA-seq）技术揭示，TAMs可表达SPP1、CXCL9等特异性标志基因，且空间转录组学证实其分布与功能存在区域差异。

时间异质性与临床意义

在癌前阶段，驻留组织巨噬细胞（RTM）转化为癌前TAM（PreTAM），随肿瘤进展逐渐演变为促瘤表型。例如，早期CRC中TAMs可能表现为抗肿瘤的M1样表型，而晚期则倾向于促瘤的M2样极化，这种动态变化为分期特异性治疗提供了依据。

异质性表征技术

传统方法（如CD68、CD163免疫组化）与现代技术（scRNA-seq、空间转录组）的结合，实现了TAM亚群的高分辨率解析。例如，SPP1⁺
TAMs与CRC肝转移显著相关，而CXCL9⁺
亚群则可能增强免疫检查点抑制剂疗效。

靶向TAM的治疗策略与局限

当前策略聚焦三大方向：

1. 阻断单核细胞募集：抑制CCL2-CCR2轴可减少TAM浸润，但可能激活代偿性通路；
2. 清除现有TAM：靶向CSF-1/CSF-1R通路（如PLX3397）在临床试验中显示有限疗效；
3. 重编程TAM：联合CD47-SIRPα阻断与PD-1抑制剂可协同增强抗肿瘤免疫。

机遇与挑战

个体间TAM异质性要求开发动态监测生物标志物，而靶向治疗的脱靶效应和耐药性仍是瓶颈。未来需整合多组学数据，优化时空特异性干预方案。

结论

深入理解TAM异质性将推动CRC精准免疫治疗的突破，但其临床转化仍需解决微环境复杂性带来的挑战。