综述：T细胞耗竭的分子通路研究

（编辑推荐）本综述系统阐述了T细胞耗竭（Tex）的分子机制，聚焦转录因子（TOX/NR4A/BATF）、代谢重编程（线粒体功能障碍/葡萄糖代谢受损）及表观调控（miRNA/IL-10/HIF1α）在肿瘤微环境（TME）中的协同作用，为逆转免疫检查点阻断疗法（ICB）耐药性提供多靶点联合干预策略。

　　

Abstract
T细胞耗竭是机体防止过度免疫损伤的防御机制，但会削弱抗感染和抗肿瘤能力。研究表明，肿瘤内T细胞状态与免疫检查点阻断疗法疗效密切相关。本综述整合了转录因子调控、代谢异常和细胞因子环境触发的分子通路，提出通过多途径干预逆转耗竭状态的策略。

Introduction
尽管癌症免疫治疗取得进展，T细胞耗竭仍是导致疗效受限的核心问题。长期抗原暴露诱导T细胞从激活状态逐步演变为功能衰竭，其特征包括抑制性受体（如PD-1）上调、效应功能丧失及独特转录谱（NR4A1-3高表达）。表观遗传修饰（DNA甲基化/组蛋白修饰）与转录因子（TOX/BATF/NFAT）形成正反馈环路，稳定耗竭表型。代谢层面表现为葡萄糖摄取障碍和线粒体活性氧（ROS）累积，进一步削弱细胞毒性功能。

Transcription Factors
NR4A家族（Nr4a1-3）与TOX共同构成耗竭核心调控网络。BATF通过抑制效应基因转录促进耗竭，而NFAT过度激活会诱导PD-1表达。值得注意的是，这些因子在耗竭前期可能参与T细胞活化，后期则转向抑制功能。

Metabolic Dysfunction
耗竭T细胞呈现"代谢僵化"：糖酵解通路受阻导致ATP合成不足，同时线粒体形态异常（如嵴结构消失）加剧能量危机。这种状态与HIF1α介导的缺氧响应密切相关，尤其在胶质瘤微环境中显著。

Cytokine Environment
IL-10在慢性感染中促进耗竭，但低剂量IL-2可短暂恢复T细胞功能。IL-21则表现出双重作用：早期增强记忆形成，晚期可能加速耗竭进程。

MicroRNA Regulation
miR-155通过靶向SHIP1增强T细胞活化，而miR-34a直接上调PD-1表达。近期发现的miR-379-5p下调与耗竭相关，其通过表观调控恢复抗肿瘤功能的机制值得关注。

Clinical Trials
新型合成启动子工程（SPECIFIC）和转录组调控技术（MEGA）正在临床前验证中，旨在绕过传统CAR-T的耗竭瓶颈。现有PD-1/PD-L1抑制剂需结合代谢调节剂（如AMPK激活剂）以提升响应率。

Conclusion and Future Directions
联合靶向转录调控（TOX抑制）、代谢重编程（线粒体修复）和微环境调节（HIF1α拮抗）将成为突破耗竭治疗的新范式。表观遗传药物（DNMT抑制剂）与免疫检查点阻断的序贯应用可能提供更持久的抗肿瘤免疫。