综述：肝肿瘤微环境中的相互作用：有效治疗的潜在靶点与调控

这篇综述系统探讨了肝细胞癌（HCC）肿瘤微环境（TME）中复杂互作网络，聚焦于癌症相关成纤维细胞（CAFs）、肝星状细胞（HSCs）、髓系来源抑制细胞（MDSCs）等组分如何通过ECM重塑、免疫抑制（如PD-1/CTLA-4通路）及代谢重编程（如YAP/TAZ信号）促进肿瘤进展，并评述了靶向TME的纳米颗粒、免疫检查点抑制剂（ICIs）等新兴治疗策略的临床转化潜力。

　　

TME在肝肿瘤中的核心作用
肝肿瘤微环境（TME）是由CAFs、HSCs、免疫细胞（如TAMs、MDSCs）及ECM构成的动态生态系统。其中，CAFs通过分泌TGF-β、IL-6等因子激活HSCs，促使后者转化为肌成纤维细胞表型，释放I/III型胶原等ECM成分，形成机械性屏障。这种纤维化过程通过LOX介导的胶原交联增强基质硬度，进而激活肿瘤细胞的FAK/Src和YAP/TAZ通路，促进转移和耐药。

免疫细胞的矛盾角色
TME中免疫细胞呈现功能极化：

• TAMs以M2型为主，通过CD206⁺
  /ARG1⁺
  表型及IL-10分泌抑制CD8⁺
  T细胞功能；
• Th17细胞通过IL-17A激活NF-κB，促进VEGF分泌，但高浸润时可能增强CTLs活性；
• Tregs依赖FOXP3⁺
  /CTLA-4⁺
  标记，经CCL22-CCR4轴招募，形成免疫豁免微环境。

靶向干预策略
临床前研究显示，联合靶向ECM（如LOX抑制剂）与ICIs（抗PD-1）可显著改善药物渗透。例如，纳米颗粒递送siRNA沉默CAFs的FAP表达，同时联合抗CTLA-4抗体，能逆转Tregs介导的免疫抑制。此外，调控代谢（如缺氧诱导因子HIF-1α抑制剂）与CAR-T细胞疗法的结合，正在临床试验（NCT04381741）中验证。

未来挑战
尽管靶向TME的策略（如基质降解剂、双特异性抗体）在动物模型中取得进展，但人体内TME的高度异质性仍是重大障碍。例如，MDSCs通过GM-CSF/STAT3通路动态适应治疗压力，可能导致获得性耐药。下一代治疗需整合单细胞测序与空间转录组技术，实现精准时空调控。